可鼻内或腹腔给药，美科学家用基因疗法使小鼠寿命延长40%，业内：距离临床应用需5-10年

如何实现健康长寿一直是生物医学科学中的一个具有挑战性的课题。

近日，由新泽西州罗格斯医学院的研究人员领导的新研究表明，通过注射或鼻内给药的基因疗法可以延长小鼠的寿命、改善身体机能并减少细胞的年龄。这项结果表明，递送或者是驱动端粒酶逆转录酶 (TERT) 和卵泡抑素 (FST) 这两种基因活性的病毒分别使小鼠的平均寿命延长了 41.4% 和 32.5%。

“如果将这项研究转化用于人类，可能会带来与增加健康寿命相关的显著益处，” 该研究的第一作者 Jaijyan 说道。

关于抗衰老，目前比较流行的观点是基于逆转驱动衰老的分子或细胞，比如，认为衰老与端粒（染色体的保护性 DNA 帽）缩短有关。发生这种情况的部分原因是一种叫做端粒酶逆转录酶 (TERT) 的酶活性不足，这种酶可以维持端粒长度。缺乏 TERT 的动物端粒更短，寿命更短，并且患心脏病等与年龄相关的疾病的风险增加。最近对动物模型的研究表明，TERT 在延长健康寿命和逆转衰老过程方面具有治疗功效。

试图延缓衰老的研究人员所追求的另一条途径是促进青年时期在发育的细胞活跃的过程。例如，卵泡抑素 (FST) 基因在肌肉发育中起着关键作用。已知增加 FST 水平会使转基因小鼠的骨骼肌质量增加两到三倍。缺乏 FST 的小鼠肌肉纤维越来越少，表现出生长迟缓、骨骼缺陷、体重减少，并在出生后几小时内死亡，表明 FST 在骨骼肌发育中的重要作用。这些发现强烈暗示了 FST 在治疗由衰老或微重力引起的肌肉萎缩症和肌肉损失方面的治疗潜力。

随着更多长寿支持因素的发现，确定某些潜在的大容量病毒（也称为载体），在同时递送多个基因方面具有很重要的意义。巨细胞病毒 (CMV) 是疱疹病毒家族的一部分，但很少引起人类健康问题，是基因治疗中最有吸引力的载体，因为它们不会将其 DNA 整合到宿主基因组中，从而降低引起突变、基因组不稳定和恶性肿瘤的风险。

这些病毒按它们可以感染的宿主物种分类。例如，有感染小鼠的 CMV（MCMV）和感染人类的 CMV（HCMV），这已被证明是人类临床试验中基于基因治疗可以安全使用的载体。

Jaijyan 使用 MCMV 作为病毒载体，研究了 TERT 和 FST 基因疗法在小鼠模型中抵消生物衰老的治疗潜力。这些载体通过腹膜内 (IP) 或鼻内 (IN) 递送，并通过这些基因治疗载体每天可以产生多少 TERT 或 FST 蛋白进行评估。

图 | 使用 TERT 和 FST 进行基因治疗可显着延长寿命（来源：相关论文）

虽然这不是第一次使用病毒来延长老鼠的寿命，但它是最有效的。先前的研究表明，携带 TERT 基因的腺病毒相关病毒 (AAV) 可以抑制或逆转小鼠衰老的影响。但是 MCMV 的结果远远超过了使用 AAV 的 TERT 基因治疗所实现的寿命：在 2 岁和 1 岁小鼠中以单剂量给药时分别为 13% 和 24%。

并且，该研究的基因治疗策略不仅促进了小鼠的长寿，而且改善了这些小鼠的身体和生理状况。

众所周知，葡萄糖耐量会随着年龄的增长而降低。对每个治疗组的禁食小鼠进行葡萄糖耐量试验，Jianjyan 观察到，TERT 的平均峰值葡萄糖浓度比对照组低约 33%，FST 治疗的平均峰值葡萄糖浓度比对照组低约 28%。

此外，在用递送 TERT 和 FST 的 MCMV 治疗的小鼠中，血糖水平在给药后 1 小时达到基线，而对照小鼠的血糖水平约为 7 小时。这些结果表明，TERT 和 FST 治疗在血糖处理方面同样有效。

图 | 基于 MCMV 的 TERT 和 FST 显著改善了身体和生理状况（来源：相关论文）

这是研究人员成功使用巨细胞病毒作为载体进行鼻内或腹腔给药的基因疗法来延长寿命的第一份报告，bioRxiv 上刊登的这篇论文，展示了通过基因疗法延长生物寿命的一种新技术，并得到了 NMN（β- 烟酰胺单核苷酸，具有抗衰老作用）发现者辛克莱尔等权威专家的支持。不过，也有业内人士表示，这种基因疗法还处在实验室阶段，距离临床应用尚需 5-10 年以上。

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