儿童原发性肾病综合征合并颅内静脉血栓4例病例报告
原发性肾病综合征(NS)是儿童常见的肾脏疾病之一，血栓被认为是NS继感染外，严重威胁患儿生命的并发症[1]。尽管NS合并颅内静脉血栓(CVT)的发生率较低，但病死率高，预后不良。儿童中由于CVT临床表现多样性，容易忽视或误诊，错失合适的干预时机，如能早期诊断和积极抗凝治疗则对于改善预后具有重要意义。儿童NS合并CVT的国内报道少见，且无明确的治疗方案，本文回顾性分析上海交通大学附属儿童医院(我院)收治的NS合并CVT病例的临床特征、实验室指标、影像学表现、治疗和预后情况，初步探索其早期诊断和治疗的可行方案。
1方法
1.1诊断标准
NS诊断符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组制定的儿童常见肾脏疾病诊治循证指南[2]的标准，CVT为经头颅MRI或CT确诊。
1.2病例纳入标准
检索我院电子病案系统2012年1月至2015年9月的数据，符合NS合并CVT诊断的患儿进入分析。
1.3治疗和随访原则
一旦明确血栓形成立即予溶栓治疗，参考文献[3，4]制定统一溶栓方案：尿激酶注射剂(每支1万U，丽珠集团)总量2000~4000U·kg-1·d-1，第1天首剂2~4万U快速静脉滴注(15~30min)，之后将余量24h均匀输入；第2天起予2000U·kg-1·d-1于24h均匀输入，疗程7d。同时予低分子肝素0.1mL·kg-1·d-1皮下注射抗凝，2周1个疗程；双嘧达莫3~5mg·kg-1·d-1抗血小板凝集，疗程不低于3个月。
治疗后6~12个月建议来我院随访，随访项目主要包括头颅影像学检查、血生化指标和查体。
1.4分析资料
从病史中截取以下资料用于本文分析，①一般资料：性别、年龄、病程(NS起病至CVT发病时间)等；②临床症状、体征；实验室检查指标(血常规、尿常规、24h尿蛋白定量、凝血功能、血液生化及免疫学检查等)；③头颅影像学：CT和MRI增强及相关序列检查(MRV+MRA+SWI+DWI)等；④随访查体和影像学结果。
2结果
2.1一般情况
4例NS合并CVT患儿进入分析，均为男性，年龄5岁4个月至11岁4个月，出现CVT时间距NS起病时间为1个月至7年余(表1)。例1，3为激素依赖，例2为激素耐药，例4为初发肾病，激素敏感。例1和3行肾穿刺病理学检查分别为微小病变和局灶节段硬化。例1CVT发病前行肾活检，例2~4发病前有感染。4例均在出现可疑临床症状时行头颅CT或MRI检查明确诊断CVT并确定病灶部位。
2.2症状和体征
例1以进行性头痛伴间歇性呕吐起病，例2表现为胡言乱语、反应淡漠和尿失禁等，例3为抽搐，例4表现为四肢僵硬、呼之不应等。4例查体均未见神经系统阳性体征。
2.3实验室检查
表1显示，3例在CVT发病期间D-二聚体、纤维蛋白原降解产物(FDP)均升高，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)下降；确诊CVT后D-二聚体、FDP较前继续升高。血常规PLT均未见明显升高。尿常规、24h尿蛋白均有大量蛋白尿。4例血清白蛋白降低，总胆固醇升高，3例ALT有不同程度升高。4例凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间位于正常值的下限。
注ALB：白蛋白(g·L-1)；TC：总胆固醇(mmol·L-1)；D-D：D-二聚体(mg·L-1)；FDP：纤维蛋白原降解产物(μg·mL-1)；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ(mg·L-1)
2.4头颅影像学检查
例1头颅CT示左侧乙状窦区条状高密度影(图1A)，静脉窦血栓待排除，例2头颅CT示脑萎缩改变。4例均行头颅MRI增强+MRV+MRA检查，例2为脑栓塞，表现为两侧枕顶后叶脑白质内异常信号，右侧明显-脱髓鞘改变，伴少许出血灶可能(图1B)；例1、3和4为左侧乙状静脉窦血栓，表现为左侧横窦、乙状窦异常信号，增强后未见强化，提示血栓存在(图1C)。
2.5疗效及预后
3例明确CVT后立即予尿激酶溶栓(疗程7d)，低分子肝素、双嘧达莫抗凝治疗，例2已形成脑栓塞，予硝苯地平降血压处理，低分子肝素抗凝和抗血小板聚集治疗。溶栓治疗的3例临床症状在治疗1d后缓解，例2脑栓塞患儿临床症状在治疗3~5d后逐渐缓解。4例治疗后随访血生化指标，白蛋白均有不同程度升高，总胆固醇水平下降。患儿未再出现神经精神系统症状，且无神经系统后遗症表现。例1~3出院后6~12个月随访头颅MRI增强+MRV等相关序列显示颅内异常信号均有不同程度吸收(图1D)，例4因出院时间尚短，未复查头颅MIR。4例均未遗留神经系统后遗症。
图1本文肾病综合征合并颅内静脉血栓患儿的头颅CT或MRI所见
注A：例1，11岁4月，头颅CT平扫：左侧小脑幕边缘及左侧小脑半球边缘可见密度增高影；B：例2，5岁8月，头颅MRI平扫：两侧枕顶后叶可见异常信号影，右侧明显-脱髓鞘改变；C：例3，9岁1月，头颅MRV增强：左侧横窦较细，信号不连贯；D：例3治疗后6个月随访MRV示：左侧横窦信号尚连贯
3讨论
儿童NS合并CVT发生率远低于成人，成人为10%~40%，儿童仅占1.8%~5.0%[5]。尽管其发病机制尚不完全明确，但有研究认为可能与高凝状态形成有重要联系[6]。本文1例发病前行肾活检，推测可能由于术后一直处于平卧状态，导致血流速度减慢，易形成血栓。余3例发病前出现感染，内皮细胞易受损，而血管内皮损伤又常是血液高凝状态和血小板活化的重要诱因，有报道显示年长儿童中，感染是形成CVT重要的危险因素[7]。
CVT可发生在NS病程的任何阶段，其临床表现具有多样性，易误诊和漏诊。患儿可有广泛性或局灶性神经系统体征和症状[8]，颅高压症状最常见[9]，与成人的临床表现一致。局灶性神经功能缺损较少见。NS本身或应用糖皮质激素亦可出现高血压，与颅高压症状较为相似，易与CVT表现混淆。本文4例CVT距NS起病1个月至7年余，症状有进行性头痛伴间歇性呕吐、精神萎靡、神志不清、胡言乱语、反应淡漠、尿失禁、抽搐和一过性意识丧失等，血压均正常，4例查体均未见神经系统阳性体征。提示当NS病程中出现神经精神系统症状，而无明确神经定位体征时，需高度怀疑CVT形成可能，同时应积极排除相关疾病。
影像学检查在儿童NS合并CVT的诊断中非常重要。数字减影血管造影技术(DSA)是诊断CVT的金标准，但因创伤性较大且费用昂贵，易诱发胆固醇栓塞，故目前在儿童中较少选择，对于高度疑似CVT的患者，MRV仍无法明确诊断，则考虑DSA检查。2011年CVT诊断治疗指南提出，头颅CT/CT静脉造影(CTV)诊断CVT的敏感度为75%~100%，特异度为81%~100%，故CT平扫常作为诊断成人CVT的首选。Appenzeller等[10]报告24例CT对CVT的诊断率仅为62.5%。也有报道多层CT静脉造影可提高诊断CVT的敏感度和特异度[11]，分别为95%及100%，但伴随的大量辐射成为新的问题。MRI可直接显示颅内静脉和静脉窦血栓，以及继发脑实质损害，较CT具有高敏感度、准确性和低辐射风险的优势[12]，故应考虑作为儿童CVT诊断的必要检查。此外血栓表现随发病时间而变化，不同时期的T1WI与T2WI信号不同。头颅MRV可发现相应部位静脉和静脉窦狭窄或闭塞，或静脉侧支形成或异常扩张；大多数情况下MRI/MRV可对CVT做出准确诊断。但由于MRI检查耗时较长，强大的磁场限制了抢救物品带入，故不适用于病情危重患儿。本文例1行头颅CT平扫发现CVT，例2未见阳性发现，进一步行头颅MRI检查时已出现脑栓塞，推测患儿曾有CVT，并短时间内形成栓塞；考虑到CT的敏感度和准确性不高，故对疑似CVT的例3和4直接行头颅MRV检查最终明确诊断。此外，从本文4例的影像学表现看，左侧乙状静脉窦为CVT好发部位之一，推测可能由于乙状静脉窦位于枕内隆凸两侧的乙状沟内，血管走行弯曲度大，其特殊解剖位置导致血液流经时速度减慢而易引起血栓；而成人常为上矢状窦受累。头颅MRI增强及相关序列可明确CVT的存在及其部位，因此在病情平稳时应尽早行头颅MRI及MRV以明确有无CVT，为早期干预争取更多时间，同时亦可作为后期随访的主要检查方法。
此外，本文3例在确诊CVT前D-二聚体、FDP有不同程度升高，AT-Ⅲ水平下降，而确诊CVT后D-二聚体、FDP较前继续升高。4例发病后血清白蛋白降低，总胆固醇升高，而纤维蛋白原升高、AT-Ⅲ下降和低白蛋白血症高度提示血栓前状态，严重的低蛋白血症反映血管内低血容量和血液黏度增加，可作为血栓形成危险因素的重要生化指标[13]。普遍观点认为D-二聚体对于高凝状态和血栓形成是可靠的初筛指标，尤其具有较高的阴性预测价值，但特异度不高，提示D-二聚体的动态变化可作为评估CVT的初筛指标。
目前儿童NS合并CVT虽尚无统一的标准治疗方案，但临床仍倾向于溶栓治疗。本文3例在明确诊断CVT后即使用尿激酶溶栓治疗。3例临床症状在治疗后第2天即改善；1例因脑栓塞已形成，错过了最佳溶栓治疗时间，故予对症及抗凝治疗，3~5d后临床表现逐渐缓解。提示，CVT早期诊断和及时溶栓治疗疗效较好。而成人中有少部分患者治疗后，神经系统症状仍不能完全缓解，甚至出现死亡。有研究表明，NS合并CVT的患儿，预后完全基于临床早期诊断及治疗，在CVT的急性期及第1年内需要随访头颅MRI，以了解静脉再通或者静脉狭窄情况[14]。本文3例治疗后6~12个月随访头颅增强MRI+MRV显示异常信号有不同程度吸收，且没有遗留神经系统后遗症，提示预后良好。
总之，尽管CVT是儿童NS严重威胁生命的并发症，临床表现不典型，起病急，发展快，但只要加强对该病的认识，尤其对于具有高凝状态高危因素的患儿在病程任何阶段出现神经精神系统症状，且无神经定位体征时，应及时行MRI增强+MRV等相关序列检查，以免漏诊而错过溶栓治疗最佳时间。
参考文献（略）