看图识病（116）：听力减退，发育迟缓和癫痫发作
11岁的女孩，患有右侧感觉神经性听力减退，发育迟缓和癫痫发作。
图：冠状T2WI（A）显示信号异常对称高强度灶，涉及双侧丘脑和脑干。轴向DWI（B）和FLAIR（C）表现出涉及背侧中脑的信号异常，与梗死一致（ADC图未显示）。来自背侧中脑的MR光谱，TE为35毫秒（D）和144毫秒（E）表现出乳酸峰。
答案：线粒体脑病乳酸性酸中毒和卒中样发作（MELAS）
线粒体脑肌病是一组由线粒体DNA (mitochondrial DNA，mtDNA) 或核DNA (nucleus DNA，nDNA) 缺陷，导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病，主要累及中枢神经系统及肌肉，线粒体脑肌病主要包括：线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic academia andstroke-like episodes，MELAS) 、慢性进行性眼外肌瘫痪 (chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO) 、KearnsSayre综合征 (KSS) 等多种分型，其中MELAS是最常见的一种，容易被误诊为癫痫、脑炎及脑梗死等其他脑部疾病。
1 MElAS综合征的临床表现
MELAS综合征临床上可见于青少年和成人，其发病年龄一般在45岁以下，以5~15岁最好发，女性多见。
肌病症状是MELAS综合征的主要和常见症状，运动不耐受发生率可达93%。和其他线粒体病一样，MELAS也具有很大的临床异质性，即使在同一个家系中也很少出现症状完全相同的患者。
大多数患者早期发育正常，后来出现多系统受累的症状。国外有文献报道，所有的线粒体病患者均可出现听力下降。
MELAS最常见的首发症状是抽搐、间断性头痛和呕吐，或肌尤力、运动不耐受，伴有轻度肌肉萎缩或卒中样发作、轻偏瘫、偏盲、失语等，症状反复发作，逐渐出现智能下降甚至痴呆，还有不明显原因的眼外肌麻痹、视神经病、视网膜变性、感觉性神经性耳聋、周围神经病等；
肌肉损害：主要包括以近端为主的肌萎缩、肌无力、易疲劳和不能耐受运动、休息后好转；
其他系统表现：可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、身材矮小、甲减、肾病、胃肠病 (假性肠梗阻) 、白内障等。
此外，我们观察到儿童和成年人的临床表现具有一定的区别。儿童患者最常见的的主要临床症状依次是癫痫、肌无力、多毛、发作性头痛伴呕吐、智能发育迟缓以及身材矮小，而成年患者的主要症状依次是认知功能减退、言语障碍、头痛、癫痫和精神症状。
此外，部分儿童或者青少年起病的患者在发热后出现脑病症状，易被误诊为脑炎。
2 MElAS综合征的实验室检查
乳酸升高并非诊断线粒体病所必需，但血和脑脊液乳酸水平以及MRS乳酸峰的检测对于临床疑诊MELAS的患者仍为一项重要的支持证据。血乳酸运动试验和丙酮酸水平升高，即分别在患者运动前、运动后即刻、运动后10min后测血乳酸和丙酮酸值，MELAS患者在运动后，血乳酸水平升高，丙酮酸无变化，休息10min后乳酸仍不能恢复到正常水平，且乳酸/丙酮酸的值大于正常 (4~12) ；正常情况下，运动10min后两者升高，休息10min后应恢复到原来水平。心电图表现为P-R间期延长、不同程度的房室传导阻滞；脑脊液乳酸水平升高。
3 MElAS综合征的头MRI表现
MELAS是最常见的母系遗传的线粒体病，虽然具有明显的临床异质性和遗传异质性，但其临床影像学尚有相对特异的表现。
MELAS的头MRI显示卒中样发作期在颞、顶、枕叶的大脑皮质以及皮质下白质出现长T2信号，呈层状坏死，称为“花边征”或“飘带征”，病灶可以动态变化，病灶经治疗后可逐渐缩小甚至消失。部分患者出现基底核钙化、脑萎缩和脑室扩大。
和脑梗死不同之处在于：
(1) 病变与大血管分布区不一致，主要累及皮质和皮质下白质，而深部白质不受累；
(2)病变没有强化；
(3) 动态观察显示病变区可以变化甚至消失，而不像脑梗死那样出现大片坏死改变。
MRS可见高大乳酸双峰，MRS可以提供更多的直接反映疾病代谢异常的信息，可以比常规MRI的DWI像更早显示出线粒体代谢功能障碍。病变过程中部分病灶组织坏死，出现邻近脑室扩大或脑沟增宽、蜂窝状液化等不可逆改变。
对于脑白质的病变，不少学者认为，当线粒体脑肌病有白质病变时，早期多侵犯较新的周围白质即皮质下和侧脑室三角区后部白质，而溶酶体或过氧化氢异常所导致的其他白质病变多侵犯较旧的中央白质，可能有一定的鉴别作用。
4 MElAS综合征的病理表现
选择中度受累的肌肉进行活体组织检查 (简称活检) ，冰冻酶组织化学染色，常规进行苏木精一伊红 (HE) 、改良Gomori三色(MGT) 、四氮唑还原酶 (NADH) 、琥珀酸脱氢酶(SDH) 、糖原 (PAS) 染色。可见肌纤维大小略不等，MGT可见破碎红纤维，NADH染色可见部分氧化酶活性增高。
肌肉活检病理检查结果可见RRF或肌膜下多型性线粒体。病理结果主要特点：
(1) MELAS患者的RRF可以呈细胞色素C氧化酶 (COX)阳性或阴性；
(2) 在琥珀酸脱氢酶 (SDH) 染色时，可见SDH深染的小血管 (strongly SDH reactive blood vessels，SSV) 。肌肉活检对线粒体病的诊断很有价值，尤其是改良的Gomori三色 (mGT) 、琥珀酸脱氢酶染色 (SDH) 和细胞色素C氧化酶 (COX) 这三种染色方法，对观察线粒体非常重要。
典型的改变是在mGT染色可见RRF，RRF可能是因为呼吸链功能缺损后，线粒体代偿性增生的结果。但是应注意，RRF很少出现在mtDNA结构基因突变的患者 (如LHON中) 。
5 MElAS综合征的基因检测
线粒体脑肌病既可有mtDNA缺陷引起，也可由核DNA缺陷引起，前者为散发或母系遗传，后者为散发或孟德尔遗传。线粒体病变既可遗传性发病，也可为后天获得性，线粒体基因突变位点：80%的MELAS患者是mtDNAA3243G位点基因突变，15%由T3271C、A3252G突变。其他MELAS的点突变还包括tRNAVal、tRNAPhe、tRNALy、tRNAHis等基因上的10余个位点。
6 MElAS综合征的诊断标准
青中年患者分别以“肢体无力”、“视物模糊”等类似脑梗死的症状为主诉反复住院治疗，体型瘦小，体重低于标准体重，并出现相应的神经系统定位体征。但辅助检查发现头MRI出现与脑血管分布不一致的责任病灶，常规辅助化验并没有发现与心脑血管疾病有关的危险因素，通过血乳酸运动试验阳性提示线粒体脑肌病中的MELAS。
MELAS综合征相对常见，LIZUKA等于2002年提出了MELAS综合征的诊断标准：
(1) 临床至少有1次卒中样发作；
(2) 急性期在CT或MRI上可见与临床表现相关的责任病灶；
(3) 脑脊液乳酸升高；
(4) 肌肉活检MGT染色可见RRF、SDH染色可见强阳性血管；符合前3条为临床诊断，4条均满足可确诊。
另有学者提出将血乳酸升高作为诊断标准之一。发现患者有线粒体脑肌病临床表现，如卒中样发作、癫痫、眼外肌麻痹及肌无力等，生化检测、电生理、影像学检查又提示相关病变时，应考虑MELAS的可能，确诊需依靠骨骼肌活检。
目前，线粒体脑肌病的诊断标准仍存在较大的局限性，对于临床上不符合典型线粒体病综合征，且存在难以解释的神经系统症状及诊断不明的多系统病变，尤其是反复发作的患者，应该提高警惕，避免漏诊，及时筛查血清、脑脊液乳酸水平及研究影像学表现，如有线索，可进一步选择个体化的诊断流程，如肌肉活检、线粒体呼吸链复合物酶活性检测或基因检测。
因此，线粒体脑肌病的诊断不能仅满足于某种独特的临床综合征如MELAS，而应该进一步明确复合物缺陷类型和基因突变结果，这对于患者的遗传咨询及特异性地干预其代谢异常环节很有意义。
7 MElAS综合征的鉴别诊断
线粒体肌病主要与重症肌无力、脂质沉积性肌病、多发性肌炎、肢带型肌营养不良症鉴别。线粒体脑肌病除了与上述疾病鉴别外，还应与多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、心肌病、肌阵挛癫痫、血管性痴呆等鉴别。但上述疾病的血中乳酸和丙酮酸水平不髙，肌肉活检和线粒体生化功能测定可资鉴别。
8 MElAS综合征的治疗与预后
MElAS目前仍缺乏有效的治疗方案，主要采取姑息对症治疗。主要可以给予大剂量维生素、辅酶Q10、艾地苯醌、三磷酸腺苷、丁苯酞、硫辛酸、肌苷左卡尼汀等鸡尾酒疗法和抗癫痫治疗，并予依达拉奉、神经节苷脂、丹红等脑梗死的常规治疗。有报道用硫辛酸 (300mg/d) +辅酶Q10 (240mg/d) +肌苷 (3g/d) 治疗可降低线粒体脑肌病患者血乳酸水平、氧化应激反应以及增加踝关节背屈力量。
对于丙酮酸羧化酶缺少的ME患者，高蛋白、高碳水化合物、低脂肪饮食可代偿受损的糖异生，减少内源性毒物产生。MELAS患者病灶多在皮层，出现癫痫发作时，鉴于一些抗癫痫药物具有线粒体毒性，会加重癫痫发作，应避免使用。
左乙拉西坦是较为有效的治疗癫痫的药物，且对线粒体功能无干扰作用，可作为线粒体脑肌病患者癫痫发作的一线药物。文献表明，线粒体脑肌病伴肌阵挛发作的患者采用氯硝西泮治疗效果可能更加。
总之，MELAS并非罕见病，由于医师对该病缺乏认识，常导致误诊及漏诊，线粒体脑肌病临床表现多样，怀疑本病时可行血乳酸运动试验，必要时行肌肉活检，如发现RRF，可行基因检查进一步明确属线粒体脑疾病中的何种类型，尽早明确诊断并及时治疗，改善患者预后。一般而言，发病早、症状多者预后较差；于成年发病、症状少者预后相对较好。