进行性多灶性白质脑病的临床诊治分析:附病例报道
进行性多灶性白质脑病 ( progressive multifocalleukoencephalopathy, PML) 是一种由JC病毒 ( JCV) 感染神经胶质细胞引起的致命性中枢神经系统脱髓鞘性疾病［1］。目前, PML主要累及免疫抑制或接受免疫调节治疗过程中出现免疫重建炎症综合征的患者。虽然PML在临床上较为罕见, 但其病情进展迅速, 缺少有效治疗方法,预后极差, 需要引起足够的重视。现将本院收治的1 例以PML为初发症状的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床诊治资料进行总结, 并结合文献分析其临床及影像学特征, 以提高对本病的认识。
1 资料与方法
1.1一般资料
患者, 男, 43 岁, 因 “精神行为异常、视物模糊2 个月, 发热1 个月余” 于2009 - 12 - 27 入院。患者2009 年10 月出现反应迟钝、淡漠, 双眼视物模糊; 记忆力减退, 有时找不到日常用品, 不认识回家的路, 偶有胡言乱语。2009 年11 月患者出现发热, 体温波动于37 ~ 40 ℃ , 伴畏寒, 并出现明显人格改变、言行异常。于某医院住院, 查体: 意识清楚, 反应迟钝, 情感淡漠。定向力、记忆力、计算力减退。未见其他局灶性神经系统体征。血常规示三系减低, 诊断“发热: 感染性疾病? 血液系统疾病?”, 予抗感染、补液支持等治疗。2009 年12 月病情逐渐加重, 为进一步诊治入我院。既往体健。
1.2颅脑MRI检查
采用3. 0T MR机 ( 美国GE SIGNA HDx) 行常规颅脑MRI及增强MRI检查, 8 通道颅脑相控阵列线圈。常规MRI序列包括横断T1WI 〔T1FLAIR; 重复时间 ( TR) /回波时间 ( TE) /反转时间 ( TI) 1 795 /28 /860 ms;脉冲重复激发次数 ( NEX) 1 次〕、横断位T2WI快速恢复快速自旋回波 ( FRFSE) ( TR/TE 3 400 /108ms; NEX 1 次) 以及横断位弥散加权成像 ( DWI); 层厚8 mm, 间隔2 mm, 以胼胝体膝部及压部下端连线为基线。造影剂为磁显葡胺 ( GDDTPA) , 0. 1 mmol/kg体质量, 以2 ml/s的速率手推注射完后即刻行扰相梯度回波 ( SPGR) 序列静态增强扫描。
1.3方法
回顾性分析本例患者的入院查体、实验室检查、影像学检查、病理学检查结果及诊治经过。
2 结果
2.1入院查体
体温38. 1 ℃ , 意识清楚, 定向力、记忆力、计算力等高级皮质功能明显受损; 脑神经阴性; 四肢肌力Ⅴ级, 肌张力正常, 腱反射 ( + + ) , 两侧对称; 双侧巴氏征阴性, 脑膜刺激征阴性。共济运动及感觉系统查体不能配合。全身浅表淋巴结未触及肿大, 两肺未闻及干湿性啰音, 心律齐, 腹平软, 肝脾肋下未触及, 双下肢无水肿。
2.2实验室检查
血常规示三系减低 〔白细胞计数3. 6 ×109/ L ( 参考范围: 4. 0 × 109/ L ~ 10. 0 × 109/ L) , 红细胞计数2.15 × 1012/ L ( 参考范围: 4. 00 × 1012/ L ~ 5. 50 × 1012/ L), 血小板计数68 × 109/ L ( 参考范围: 100× 109/ L ~ 300 × 109/L) 〕, 低蛋白血症 〔清蛋白28. 5 g / L ( 参考范围: 35. 0 ~ 52. 0g / L) 〕; 红细胞沉降率、 肝肾功能及电解质均正常, 维生素B12、叶酸正常, 3 次血培养均阴性;艾滋病抗体阴性; 抗核抗体、肿瘤标志物、自身抗体及抗中性粒细胞胞质抗体 ( ANCA) 阴性, 免疫球蛋白M轻度降低〔0. 28 g/L ( 参考范围: 0. 46 ~ 3. 04 g/L) 〕; 乳酸脱氢酶 〔1 120 U/L ( 参考范围:135 ~ 225 U / L) 〕 和血 β2微球蛋白 〔3. 7 mg/L ( 参考范围:1. 0 ~ 2. 5 mg / L) 〕明显增高。腰椎穿刺脑脊液检查示: 压力150 mm H2O ( 参考范围: 80 ~ 180 mm H2O, 1 mm H2O =0. 0098 k Pa) , 白细胞计数7 × 106/ L 〔参考范围: ( 0 ~ 10 ) ×106/ L〕, 蛋白2. 80 g / L ( 参考范围: 0. 10 ~ 0. 25 g / L) , Cl－107 mmol / L ( 参考范围: 120 ~ 130 mmol / L) , 糖3. 5 mmol / L ( 参考范围: 2. 5 ~ 4. 5 mmol/L) ; 细胞学正常; Ig G指数0. 099; JCV - DNA阳性; 单疱病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、巨细胞病毒等抗体阴性; 墨汁染色阴性, 细菌加真菌培养阴性。2010- 01 - 19 流式细胞术检查示CD3+/ CD+45 ( 85% ) 轻度增高, CD3+CD8+、 CD3+CD4+、 CD+16CD+56基本正常, CD+19 ( 2% ) 明显减低。
2.3影像学检查
2009 - 12 - 25 腹部CT提示脾脏偏大,2010 - 01 - 12 复查腹部CT提示脾脏肿大、两侧肾上腺区团块影。2009 - 12 - 29 颅脑MRI示两侧半卵圆中心、侧脑室旁多发病变 ( 见图1) 。
2.4病理学检查
2009 - 12 - 24 骨髓穿刺检查示有核细胞增生活跃, 红系/粒系 ( G/E) = 0. 87∶1; 中性粒细胞增生 ( 占40. 4% ) , 以中性中间阶段粒细胞为主; 红细胞增生 ( 占46. 4% ), 以中晚幼红细胞为主; 淋巴细胞比例下降; 血小板计数较少, 吞噬细胞增多, 未见明显异常细胞 (见图2a) 。2010 - 01 - 14 骨髓活检送中国协和医科大学血液病医院, 见一类异常大细胞增生, 胞质丰富, 核圆及不规则, 染色质细致, 可见核仁。网状纤维染色( + ) 。诊断为 “弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯骨髓” ( 见图2b、2c) 。
2.5诊治经过
患者2009 - 12 -27 入住感染科, 予头孢哌酮针及阿奇霉素针抗感染等治疗, 病情无明显好转。2009 - 12 -29 行颅脑MRI检查示脑内多发脱髓鞘样病灶, 于2010 - 01 -06 转入神经内科并行相关检查。根据该患者的临床和影像学特征, 结合脑脊液中JCV的DNA序列检测以及骨髓穿刺病理活检结果, 诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤并发PML可能。虽经退热、补液, 纠正贫血、低蛋白血症等积极治疗, 但患者病情仍迅速进展, 于2010 - 01 - 28 凌晨出现呼吸、心搏停止, 予气管插管、心肺复苏等积极抢救治疗后呼吸、心搏恢复。患者自动出院1 d后死亡, 家属拒绝尸检。
3 讨论
1958 年, Astrom等［2］描述了2 例慢性淋巴细胞白血病和1例霍奇金淋巴瘤患者尸检病理结果, 表现为脑白质内存在多个大小不等的脱髓鞘病灶, 且小病灶有融合成大病灶的趋势, 并将其命名为PML。1971 年, Padgett等［3］从1 例霍奇金淋巴瘤伴PML患者的脑组织中分离出病毒, 并将其命名为JCV。目前发现, PML主要累及免疫抑制或接受免疫调节治疗的人群, 其中绝大多数为艾滋病患者, 其次为恶性血液系统疾病者、器官移植者、合并自身免疫性疾病者, 尤其是系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者更易受累［4］。
PML是一种快速进展的脱髓鞘疾病,其临床表现取决于病灶的部位和范围。因此, 不同患者的症状和体征也不尽相同, 本例患者为亚急性起病, 主要表现为精神行为异常、视物模糊、反应迟钝、淡漠、记忆力减退等症状, 伴畏寒、发热, 并出现明显的人格改变、言行异常; 具有视觉障碍、认知功能减退和精神行为异常等PML的典型症状。PML患者常亚急性起病, 起病时可出现部分症状, 随着病情进展、病灶不断融合扩大, 神经功能缺失症状可逐渐加剧并增多。Tan等［5］研究显示, 视觉障碍、肌无力和认知功能改变是其最常见的症状; 随着病程的进展, 患者多出现性格改变、记忆力减退等认知功能障碍, 并逐渐进展为痴呆。此外, PML还可表现为步态不稳、共济失调, 感觉障碍以及痫性发作等症状; 由于PML也可累及皮质, 部分患者可表现为失语、皮质盲等症状, 但很少累及视神经［1，5］。
神经影像学检查对PML的诊断具有重要作用。本例患者颅脑MRI显示两侧半卵圆中心、侧脑室旁多发T1 FLAIR低信号、T2WI高信号病灶, 颅脑MRI增强后未见明显强化改变, 符合典型的PML影像学表现。此外, 该患者脑内病灶DWI呈高信号, 提示其处于感染激活期。PML脑内病灶主要位于皮质下白质, 边界清楚, 呈不对称分布; 大的病灶可累及多个脑区, 从一侧大脑半球通过胼胝体扩展到对侧［1，5 － 6］。国内学者刘磊等［7］研究总结认为: PML病灶顶叶最常受累, 其次是额叶,较少累及到内囊、外囊以及胼胝体等部位; 幕下白质病灶主要位于小脑中脚附近的脑桥和小脑, 孤立的延髓、小脑或脊髓内病灶较少见; 同时, 丘脑和基底核等灰质结构亦可受累, 且此类患者预后差。
颅脑CT检查示PML脑白质区广泛分布多灶性的不规则低密度影, 增强扫描无明显强化［6］。MRI能更清晰准确地显示病灶分布及大小, 典型表现为皮质下及深部脑白质内广泛存在的片状病灶, 以顶叶及枕叶多见, 也可见于丘脑、基底核区以及小脑中脚等后颅窝部位［1，5 － 6］。病灶大小不一, 形状不规则, 表现为T1WI为低信号, T2WI为高信号, 增强无明显强化［1，5 － 8］。DWI可区分PML病灶新旧程度: PML脑内病灶中心区域DWI呈低信号,如病变范围广则提示病程长、病情较重;而病灶边缘DWI则呈高信号, 与激活的感染有关［9］。
此外, 该患者实验室检查血常规示三系减低, 乳酸脱氢酶和血 β2微球蛋白增高,CT提示脾肿大, 考虑原发病为淋巴瘤可能, 行骨髓活检确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。PML典型的病理改变为脑组织出现多个脱髓鞘病灶, 主要分布于白质、灰质以及灰白质交界处。病灶周围少突胶质细胞肿胀明显, 核增大、深染以及核内包涵体形成, 并可见巨大的多核星形胶质细胞; 免疫组织化学、电镜检查及实时荧光定量反转录聚合酶链反应等方法均可在病灶内检出JCV［1］。因此, Cinque等［10］提出PML诊断标准, 具有典型的PML临床和影像学特征, ( 1) 组织病理学: 脑组织活检或尸检证实为脱髓鞘病灶, 病灶内检测到JCV或DNA序列; ( 2) 病原学: 脑脊液中检测到JCV的DNA序列; 具备 ( 1) 或 ( 2) 项特征可确诊; ( 3) 脑脊液中未检测到JCV的DNA序列, 并且无其他感染或肿瘤的依据, 则诊断为可能PML。
本例患者表现为视觉障碍、认知功能减退和精神行为异常等典型的PML症状, 颅脑MRI检查符合典型的PML影像学表现; 脑脊液中检测到JCV的DNA序列, 病理活检证实弥漫大B细胞淋巴瘤侵犯骨髓, 并且缺少其他感染或肿瘤的依据。因此, 本例患者诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤并发PML。PML患者通常处于免疫抑制状态, 在此基础上需要与其他颅内多发病灶鉴别, 如中枢神经系统血管炎、原发性中枢神经系统淋巴瘤以及脑弓形体病等。本例患者病史和实验室检查以及颅脑MRI表现均不支持以上疾病的诊断。
目前, 针对PML尚无特异的治疗措施,PML患者的预后极差, 临床需引起足够的重视。当存在免疫缺陷或免疫抑制的患者出现典型的视觉障碍、认知功能改变、肌无力等症状时, 应考虑本病的可能。本例患者虽经积极对症治疗, 但患者病情仍迅速进展、恶化。因此, 在病程早期行颅脑MRI检查以及腰椎穿刺脑脊液检测JCV的DNA序列, 均有助于本病的诊断, 必要时可行脑组织活检。明确诊断后应立即开始免疫重建治疗, 抑制脱髓鞘的继续进展; 同时避免医源性PML也非常重要。
参考文献（略）