LGI1抗体相关性边缘叶脑炎4例临床分析和文献复习
随着近些年临床医师对边缘叶脑炎(limbic encephalitis，LE)的认识深入，发现电压门控钾离子通道(voltage gate potassium chanel，VGKC)抗体与边缘叶脑炎发病明显相关。VGKC广泛分布于骨骼肌、心肌、平滑肌等细胞的膜表面，介导钾离子的跨膜转运，随着研究深入，发现除肌细胞表面外，VGKC还广泛分布于中枢神经细胞表面，甚至肿瘤细胞表面也有丰富表达。目前已知的抗VGKC抗体包括抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-rich，gliomainactivated1protein，LGI1)抗体、Caspr2抗体等，该类抗体阳性可导致患者出现边缘叶脑炎表现。自2010年首例抗LGI1抗体相关边缘叶脑炎被报道以来[1]，陆续有类似病例报道，但由于其患病率不高，临床医生对该病的认识并不全面。为更深入地了解该疾病，现将首都医科大学附属北京友谊医院诊治的4例LGI1抗体相关性边缘叶脑炎的临床资料总结如下。
1资料与方法
1.1临床资料
收集2013年4月至2017年1月在首都医科大学附属北京友谊医院神经内科住院的确诊为LGI1抗体相关性边缘叶脑炎4例，所有患者诊断明确，均符合自身免疫性边缘叶脑炎的确诊标准[2]。
1.2方法
回顾性分析患者的临床表现、头部MRI和PET-CT影像、脑电图、实验室检查、治疗及预后，并对患者进行为期12~59个月的随访。所有4例患者均行脑脊液或/和血清自身免疫性脑炎抗体检测，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid，NMDA)受体抗体、抗LGI1抗体、突触素相关蛋白2(contactin-associatedprotein-like2，CASPR2)抗体等神经元表面或突触蛋白相关抗体，以及抗水通道蛋白4(AQP-4)抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG)抗体等髓鞘相关抗体，经典副肿瘤抗体(Hu、Yo、Ri抗体)，以及相关病毒(单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)抗体检测。
2结果
2.1一般资料
4例患者中，男性3例，女性1例，发病年龄55~80岁，2例患者既往有脑血管病、脑动脉狭窄病史，无明显神经系统后遗症，4例患者均无肿瘤病史，否认神经系统变性病病史和家族史(表1)。
2.2临床表现
3例患者以认知减退就诊，1例患者以发作性肢体抽搐就诊，从发病到明确诊断时间间隔2周~2年。临床表现：4例患者均有不同程度的认知减退，以近记忆和瞬时记忆下降和定向障碍为主，3例出现轻度语言功能下降，命名相对保留；视空间能力相对保留(1例异常)；3例出现锥体外系统症状，包括口面部不自主运动1例，双下肢不自主运动1例，震颤1例；1例出现癫痫发作；1例出现精神行为异常，表现为异食症和虚构；1例出现睡行症样睡眠行为异常，低热1例，持续4个月。所有患者均无意识障碍，无低通气表现，无肢体瘫痪和感觉障碍。
2.3辅助检查
4例患者头部MRI均显示颞叶内侧或海马异常信号，以T2WI高信号和(或)Flair高信号为主，1例患者4个月后复查显示异常信号减低，但脑萎缩较前明显；3例患者同时行18FDG-PETCT检查，2例显示颞叶内侧和海马FDG代谢增高，1例1年后复查，代谢正常。脑电图检查显示3例正常，1例为低至中幅慢波，未见癫痫波；3例患者合并顽固性低钠血症，血钠水平在为128~137mmol/L，该3例患者同时合并顽固性低钾血症，血钾水平波动在为2.7~3.5mmol/L；4例患者脑脊液蛋白正常或轻度升高(44.8~68mg/dl)，白细胞计数正常3例，1例轻度升高60×106/L，所有4例患者脑脊液葡萄糖在正常范围，氯化物轻度减低108~119mmol/L；所有4例患者脑脊液LGI1抗体阳性(+~++)，3例患者同时检测血中LGI1抗体为阳性(+~+++)；1例同时合并血MOG抗体(+)，4例患者均未发现肿瘤，血液和脑脊液病毒抗体(-)。
2.4治疗及转归
3例患者采用静脉注射用人丙种球蛋白(IVIG)治疗，1例患者采用大剂量甲基强的松龙冲击治疗，所有患者均未采取血浆置换治疗。治疗后所有患者认知能力均有不同程度好转，生活部分自理，但均未恢复到病前完全正常水平；出院后半年，1例患者复查血LGI1抗体转阴；采用激素治疗的患者，出院后激素逐渐减量至小剂量甲强龙维持(4~8mg/d)，随访1年，定向力、语言功能均恢复，但遗留近记忆损害；虽一直口服补钾治疗，但低钾血症无明显改善，血钾为3.0~3.5mmol/L，无多尿。
2.5随访
1例患者失访，3例患者随访15~36个月，出院后均无复发，均遗留有不同程度的近记忆减退和(或)定向力障碍，生活基本自理，可协助家人做部分家务。1例于出院后3年猝死。
3讨论
近年来，随着对边缘叶脑炎的认识增加，发现一些神经元细胞表面抗原如N-甲基-D-天冬氨酸(NM-DA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体、γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)、突触素蛋白-2(Caspr2)等均与边缘叶脑炎发病相关。LGI1是一种分泌型蛋白质，属于电压门控钾离子通道蛋白(VGKC)之一，与两种癫痫相关蛋白-突触前ADAM23和突触后ADAM22相互作用，组成跨突触蛋白复合物。LGI1蛋白主要分布在中枢神经系统，LGI1基因敲除鼠可出现严重癫痫发作和早亡。研究发现，LGI1抗体相关边缘叶脑炎主要表现为认知减退、癫痫、面-臂肌张力障碍和低钠血症等[1，2，3]。
本组4例患者临床表现与文献报道基本一致[3]，4例患者均出现认知障碍，主要为近记忆和瞬时记忆减退以及定向力障碍为主，语言功能受损，但命名和视空间能力相对保留。与其他边缘叶脑炎如抗NMDA受体脑炎多见于年轻女性、多有意识障碍和低通气等凶险情况不同，LGI1抗体脑炎多见于中老年男性，起病多隐袭，无意识障碍或较轻，无明显低通气情况。本组最大患者80岁，该患者主要表现为隐袭起病，进行性认知减退2年并锥体外系症状，提示对于老年人出现认知减退和锥体外系表现者，除考虑神经退行性疾病外，需除外LGI1抗体相关性边缘叶脑炎等自身免疫性疾病[4，5]。
研究发现，LGI1蛋白主要分布在中枢神经系统，双侧海马区最密集，本组患者头部MRI均显示双侧或单侧海马及颞叶内侧T2高信号，18FDG-PETCT检测结果类似，符合文献报道的分布范围[5]。
文献报道，LGI1抗体脑炎患者20%以上存在低钠血症[6]。本组3例患者出现顽固性低钠血症，主要表现为轻度低钠，除低钠血症外，3例患者同时出现顽固性低钾血症，为轻-中度低钾，其中1例甚至持续至治疗后1年余。关于低钠血症，文献报道较多，多认为其与抗利尿激素分泌不当或脑耗盐综合征相关[6，7]。但同时合并低钾血症者未见文献报道和分析。本组3例患者存在低钠、低钾，但尿量没有明显增加，尿酸碱度也在正常范围内。关于低钾原因，一般认为有以下几个方面：(1)血钾通过Na+-K+-ATP酶向细胞内转移；(2)肾脏排钾增多；(3)胃肠道丢失；(4)摄入减少。复习文献，虽未见脑炎合并低钾报道，但脑外伤常合并低钾血症，分析其原因，认为低钾低钠与脑损伤导致的脑耗盐综合征相关，甚至可能与继发的垂体损伤相关[8，9，10]。在今后的病例中，应注意关注24h尿量、尿钾，检测血液中ADH水平，制定合理的治疗措施。
与抗NMDAR脑炎不同，本组4例LGI1抗体脑炎患者均无合并肿瘤或病毒感染，与文献报道一致[11]；1例患者同时检测到血MOG抗体阳性，提示可能存在一定脱髓鞘改变。抗NMDAR脑炎合并血MOG抗体阳性已有报道[11]，但LGI1脑炎合并抗MOG抗体阳性目前尚未见报道。
本组除1例患者失访外，3例患者随访过程中均未复发，与文献报道不一致[6，12]，可能与病例数较少，而且随访时间较短有关。所有3例患者治疗后均未恢复到病前水平，遗留有不同程度的记忆减退和定向障碍，影像学检查有不同程度脑萎缩表现[5]。结合患者主诉与临床表现，提示我们对于老年人出现的认知障碍，应注意鉴别LGI1抗体相关性边缘叶脑炎，并给予积极治疗，以最大限度地减少后遗症，改善患者生活质量。
4结论
抗LGI1抗体相关性边缘叶脑炎多见于中老年人，以近记忆减退和定向障碍等认知减退为主要表现，部分合并有低钠血症和低钾血症，影像学显示海马和颞叶内侧受累，丙种球蛋白或激素等免疫治疗有效，但可遗留认知损害。
参考文献（略）