淋巴瘤嗜神经侵袭生长一例

患者男性，64岁。因左眼眶恶性淋巴瘤术后3年，左眼眼胀1年半，于2013年3月11日来天津市第一中心医院眼科就诊。患者25年前主因左眼眼球突出伴有炎症于天津医科大学第二附属医院手术治疗，术后病理结果提示为反应性组织增生，诊断为左眼炎性假瘤；3年前主因左眼眶内上方肿物伴有眼突于天津市眼科医院行手术治疗，病理诊断为左眼眶内非霍奇金B小淋巴细胞性淋巴瘤；术后未行放、化疗；1年半前患者自觉左眼胀，发现眶内上方肿物，眼球突出且向外下方移位，伴有视力下降、复视，左侧额部麻木感，左颌下可触及一个肿大淋巴结。2013年2月25日于天津市眼科医院行眼眶CT检查，提示左眼眶内不规则中高密度影，边界不清，与内直肌、上直肌关系密切，CT值约为46HU(图1)。门诊以“左眼眶内恶性淋巴瘤复发?”收入院。余全身检查未见异常，腹部B超未见明显异常。眼部检查：右眼视力0.2，晶状体混浊，余眼前节未见异常，眼底窥不清，眶压正常。左眼视力0.25，可触及眶内上方肿物边界不清，硬度中等，活动度差，肿物表面可见迂曲粗大血管，眼球突出且向外下方移位；结膜充血水肿(++)，余眼前节、眼底未见明显异常。眼球上转受限、内转不足，眶压(++)。眼眶B超提示眶内不规则低回声病变。彩色超声多普勒提示左眼眶鼻侧探及低回声不规则病变，大小约25mm×24mm×31mm，边界清，形态不规则，内部回声混杂，以低回声为主，见密集点状高回声，彩色超声多普勒提示探及丰富血流信号。MRI检查提示左眼内上方可见不规则稍长T1等T2信号影，包绕眼球生长，左侧眶内结构受压外下移位，内直肌明显增粗，视神经鞘亦可见类似信号影，范围约1.1cm×0.5cm，肿物均匀强化，动态增强曲线呈“快进快出”型(图2)。临床诊断：左眼眶内恶性淋巴瘤复发待查；右眼年龄相关性白内障。2013年3月14日在全身麻醉下行左眼经眉弓下皮肤入路切除肿瘤，肿瘤呈暗红色，边界不清，无包膜，质脆，与周围组织粘连紧密，沿眶上神经生长延伸至额部，并侵及颞窝深处。内直肌粗大，呈灰白色。术后病理：弥漫性淋巴组织增生，有些部位可见残存的淋巴滤泡，增生的淋巴细胞似中心样或单核样B小淋巴细胞，较正常的小淋巴细胞体积稍大，胞质较少，胞核圆形或稍不规则形状，核染色质较深，无明显核仁(图3)。有些部位可见肿瘤细胞围绕外周神经周围的间隙生长(图4)。免疫组织化学染色CD20弥漫性阳性(图5)，CD3、CD5散在阳性，CD21、CD23显示残存萎缩的淋巴滤泡。CyclinD1、CD10、BCL6、BCL2阴性，Ki-67阳性细胞指数约2％-3％。PCR基因检测显示IgH单克隆性增生。眶上神经及内直肌可见肿瘤组织。病理诊断：左眼眶内黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。

讨 论

肿瘤的嗜神经侵袭(perineural invasion，PNI)是指肿瘤细胞在神经纤维周围沿着神经或进入神经束膜内沿着束膜扩展的局部浸润转移现象，被认为是恶性肿瘤经典的4种转移途径之外的第5种转移方式。1835年Cruveilhier第1次描述了PNI现象。1905年病理学家Ernst对这些肿瘤进行分析后提出，PNI是肿瘤的一种病理学特征和蔓延方式，然后没有对神经周间隙浸润的机制做详细的阐述。1957年Kuwayti等提出所谓PNI是肿瘤细胞在神经的淋巴管内浸润、蔓延，是淋巴转移的一种方式。1967年Rodin等将墨水注入动物的淋巴管后并没有在神经周间隙内发现墨水痕迹，却发现神经束膜内的神经束与其周围的结缔组织(神经束膜)存在一种裂隙样的无细胞间隙，易为肿瘤侵犯，癌细胞沿该低阻力间隙浸润、蔓延即称PNI。最初研究认为：癌症PNI是通过淋巴扩散到神经中的。然而，神经鞘是一个低阻抗的肿瘤转移屏障。越来越多的研究表明：PNI这一现象更接近入侵扩散。神经核入侵肿瘤细胞之间存在信号传导，神经营养因子与黏附因子以及金属蛋白酶等在癌症嗜神经转移中起重要的作用。

PNI常见于腺样囊性癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、鳞状细胞癌、胆管癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、直肠癌。PNI可以在远离于肿瘤扩散源的部位，或者没有淋巴及血管的部位发生，侵袭程度超出局部肿瘤侵袭的程度，对于某些肿瘤，PNI可能是它们扩散的惟一途径。对于淋巴瘤的噬神经性扩散方式，相关内容少见报道，机制不明。

肿瘤侵袭大且重要的神经，无法对其进行手术清扫时，患者的预后差，这也是目前临床上对于具有PNI的肿瘤无法解决的棘手问题之一。利用分子生物学的方法，选择性的阻断或抑制与神经侵袭有关的某种细胞或因子，也逐渐应用到临床上。目前有利用NCAM单克隆抗体与丝裂霉素C耦合物的亲神经特性来发挥肿瘤治疗作用，也有应用蛋白水解酶抑制药，抑制肿瘤的侵袭。