Nature：首个Tau抗体临床试验失败，阿尔茨海默症Tau药物还有哪些希望？
在抗淀粉样蛋白药物治疗阿尔茨海默症受挫10年后，药物研发者将注意力转向另一个致命的神经退行性疾病标志物——tau蛋白。目前，超过10个tau蛋白靶向候选药物正在进行临床试验，预计今年将获得几项关键疗效数据。然而，如果以Genentech及其合作伙伴AC Immune的tau蛋白抗体semorinemab的初步结果为依照，那么该领域可能充满坎坷。
12月10日，一篇发表在Nature Reviews Drug Discovery的文章探讨了semorinemab II期试验失败所带来的一些思考。
semorinemab初步试验失败，抗淀粉样蛋白受挫历史要重演？
2020年11月，第13届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上有报告指出，TAURIEL II期试验中semorinemab没有改善前驱期或轻度阿尔茨海默症患者的预后。到目前为止，这些数据在任一亚组分析中并未显示出任何认知能力下降速率方面的差异。生物标志物分析正在进行中，但初步数据并没有提供多少激励。“这些结果令人失望。” TAURIEL试验研究员Stephen Salloway说道。
其他抗tau蛋白的药物可能有更好的表现（表1）。另外3种tau蛋白抗体（ABBV-8E12、gosuranemab、zagotenemab）每一种都有独特的tau蛋白结合特性，将于2021年获得疗效数据。Tau蛋白靶向疫苗、抗tau蛋白反义候选药物和调节tau蛋白聚集的小分子也已经在试验中。
表1. 部分阿尔茨海默症tau蛋白靶向疗法
注：mAb=monoclonal antibody; PSP=进行性核上性麻痹.（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
任何这些试验的积极数据都是受欢迎的。然而，除了semorinemab在阿尔茨海默症中的失败之外，另外两个主要的抗tau蛋白候选药物也已经在进行性核上性麻痹（PSP，tau蛋白病变疾病）试验中失败了。负面和混杂的数据引发的问题与给出的答案一样多，semorinemab的数据就是一个很好的例子：TAURIEL试验失败是因为抗tau蛋白药物不能胜任阿尔茨海默病的任务吗？抗体与tau蛋白的结合方式是否错误？或者，试验针对的是错误的患者群体吗？
对一些人来说，这一领域似乎已经忘记了抗淀粉样蛋白受挫的教训。英国痴呆症研究所所长Bart De Strooper说：“tau蛋白领域现在犯了与淀粉样蛋白领域同样的问题。这些错误中最主要的是过于简单化所涉及的生物学。”
毕竟，该领域目前还没有工具来定量评估任何已定的tau蛋白抗体如何与人脑细胞外空间中不同种类的tau蛋白相互作用。照此，研究者又如何确定一项试验已经检验了tau蛋白靶向策略的基本生物学假设（即tau蛋白以类似朊病毒样的方式在大脑中传播，并在该过程中造成严重破坏）？
其他人则不赞同。强生子公司杨森制药的神经退行性疾病专营机构负责人Simon Lovestone说：“我一直认为tau蛋白是阿尔兹海默症的最佳靶点。自30多年前我第一次开始研究tau蛋白起，没有什么改变我的想法。”他补充道，尽管致力于淀粉样蛋白的药物在临床上一直失败，但这些试验获得了对疾病进展、生物标志物和试验设计的来之不易的见解，这些都可能推动未来的成功。
靶向tau蛋白到底行不行？
靶向β淀粉样蛋白的基本假设是，β淀粉样蛋白在大脑中几十年的缓慢而稳定的积累是有毒的，并且会导致细胞死亡和疾病。针对tau蛋白的情况相似，但又不同。
Tau蛋白损伤与疾病的关系在空间和时间上比β淀粉样蛋白更接近。β淀粉样蛋白在整个大脑中蓄积，而tau蛋白在受疾病影响最大的脑部区域积聚。而且，尽管β淀粉样蛋白水平在疾病症状出现前几十年就升高了，但tau蛋白病理学与症状的发生更为吻合。Lovestone补充道：“由于在刚刚开始出现认知功能衰退迹象的患者中，tau蛋白水平仍在上升，因此评估tau蛋白靶向疗法对这些患者的影响应该更容易。从实际和科学意义来看，这是一个很好的靶标。”
β淀粉样蛋白和tau蛋白的毒性作用机制也不同，即使它们似乎是协同作用的。
淀粉样蛋白是一种细胞外蛋白，与疾病密切相关的淀粉样斑块被认为是由外而内对神经元造成伤害。相比之下，tau蛋白是一种细胞内微管相关蛋白，它促进了神经元中蛋白质的运输。在阿尔茨海默症中，tau蛋白与这些微管分离，被过度磷酸化或翻译后修饰，并在神经元内形成神经纤维缠结（NFT）。虽然对于异常tau蛋白或这些NFT究竟如何杀死细胞还没有达成共识，但细胞内毒性的各种机制已经被提出。例如，过度磷酸化的tau蛋白可能诱导异常的蛋白质运输，并且tau蛋白聚集可能干扰蛋白质的清除机制。
Lovestone说：“毫无疑问，tau蛋白会以淀粉样蛋白所不具备的方式导致神经元功能障碍。”
然而，tau蛋白病理学给药物开发人员带来了挑战：如果tau蛋白相关的毒性源于细胞内活动，那什么是抑制tau蛋白的最佳方法？
在很大程度上，产业界的做法是关注tau蛋白如何在大脑中扩散。尽管tau蛋白是一种细胞内蛋白，但它可以以游离形式的tau蛋白或细胞外囊泡的形式排到脑细胞之间的空隙中。阿尔茨海默症相关形式的tau蛋白可能会从一个神经元扩散到另一个神经元，留下异常tau蛋白和破坏的痕迹。如果这个假设是真的，在tau蛋白扩散的过程中结合该蛋白的疗法可能会延缓或防止神经退行性病变。
临床上已经有至少8种旨在捕捉细胞外tau蛋白的抗体。有两种疫苗可以教会免疫系统产生自己的抗体以对抗细胞外tau蛋白，目前也在试验中。
但De Strooper警告说，即使扩散假设是准确的，这些方法也存在弱点，如：症状是否由tau蛋白的一种特殊形式造成？抗体一旦与细胞外tau蛋白结合，要如何清除它？嵌入细胞外囊泡的药物能结合tau蛋白吗？关键的是，tau蛋白病理学是真的导致神经退行性病变还是旁观者效应？
De Strooper表示：“我认为探索tau蛋白是值得的，但该领域需要清醒地认识到未来的挑战。”
tau蛋白抗体TAURIEL试验为何失败？
semorinemab在第一次疗效试验中的失败，突显了药物研发人员在验证抗tau蛋白假说方面面临的困难。总的来说，这些也反映出了抗淀粉样蛋白药物所面临的困难。
Lovestone认为semorinemab的失败可能源于抗体靶向的tau蛋白形式。他说：“我认为失败最可能的解释就是错误的抗原表位。”
在大脑中有6种主要的tau蛋白异构体，它们可以被广泛地翻译后修饰。对于semorinemab，Genentech和AC Immune选择采用pan-tau方法，开发出一种针对tau蛋白N末端的抗体，该抗体可以结合所有全长形式的tau蛋白，无论是否经过各种翻译后修饰。Biogen公司的 gosuranemab和AbbVie的ABBV-8E12，这两种正在研发中的最先进的tau蛋白抗体也在tau蛋白的N末端附近结合了一个表位。
这种广泛的方法是有代价的：N端可以从tau蛋白中分离出来，并且tau蛋白的一些截断形式与其传播有关。在杨森制药，Lovestone和同事们转而关注tau蛋白中心附近的一个磷酸化表位。他们希望产生的JNJ-63733657抗体只针对tau蛋白的一种致病形式。杨森和AC Immune的tau蛋白疫苗ACI-35也被设计用来提高对位于中心的表位的反应。
不列颠哥伦比亚大学的神经学家和神经科学家Neil Cashman也认为，靶向tau蛋白的致病形式是成功的关键。他表示：“需要撇开N端的裂解，否则，抗体结合非致病形式的蛋白质，是明显的‘弹药’浪费。”
Cashman还认为针对聚集型而非单体型tau蛋白的抗体成功率最高。据他所知，直到2015年Biogen对aducanumab（其对可溶性β淀粉样蛋白聚集物和单体上的不溶性纤维具有高度选择性）进行III期试验之后，药物研发人员才最终开始使用一种正确形式的淀粉样蛋白药物进行疗效试验。Cashman是ProMIS Neurosciences的联合创始人，该公司正在向临床推进对抗毒性形式淀粉样蛋白和tau蛋白的抗体。
其他抗体设计决策也会影响疗效。Semorinemab是一种无效应抗体，经过精心设计，不会招募免疫小胶质细胞。Genentech希望这种方法能够避免与抗体诱导的炎症激活级联效应相关的安全风险（如使用β淀粉样抗体观察到的血管源性水肿）。临床前的数据支持这一举措，但这种策略可能会影响抗体清除大脑中tau蛋白的能力。“这看起来非常安全，很好。但这也会让你担心，药物到底起到多大作用？”Salloway质疑道。
TAURIEL失败的另一个可能的解释是，试验集中在错误的病人群体上。TAURIEL试验针对tau蛋白基线水平较低的患者，对有前驱症状到轻度疾病的患者进行了测试。Genentech和AC Immune正在对具有较高tau蛋白基线水平的中度疾病患者进行第二次试验。AC Immune首席执行官Andrea Pfeifer说：“在这种情况下，你可以在更短的时间内看到tau蛋白的病理变化和疾病进展。我相信治疗中度阿尔茨海默症还是有机会的。”
此外，就淀粉样蛋白抗体而言，当试验失败，给药策略有时也会受到质疑，部分原因是抗体不能很好地穿过血脑屏障。2015年，罗氏公司报告称，其抗β淀粉样蛋白药物gantenerumab的III期试验失败，但随后的研究结果表明，该抗体可能剂量不足。不过TAURIEL的试验表明，罗氏的子公司Genentech已经在这里吸取了过去的教训。Gantenerumab的新试验仍在进行中，使用的药物是过去的4倍。在TAURIEL试验中，Genentech每4周进行semorinemab给药剂量高达8 g，这对于抗体治疗来说是个高剂量。
靶向tau蛋白的其他疗法有何进展？
除了以上这些因素，有人主张尽早使用抗tau蛋白药物。最近的一项研究表明，具有引发阿尔茨海默症的基因突变受试者在他们估计的轻度认知功能障碍发病年龄前大约20年，血浆中tau蛋白磷酸化形式（P-tau217）水平就升高了。随后的研究表明，在阿尔茨海默症的早期临床前阶段，其他人群的血浆P-tau217水平也会增加，而此时tau-PET还不能在大脑中检测到tau蛋白聚集体。
Lovestone认为基于tau蛋白的疫苗在这些疾病早期背景中可能特别有价值。杨森和AC Immune公司的ACI-35疫苗正在进行I/II期试验。
此外，Ionis和Biogen对tau蛋白的反义疗法提供了一条不同的前进道路。
抗体和疫苗的目的是阻止tau蛋白在大脑中的传播，而IONIS-MAPTRx是一种寡核苷酸候选物，它能结合tau蛋白mRNA并阻止蛋白质的产生。这种方法可以防止与细胞内tau蛋白病理学相关的神经元死亡，并减少tau蛋白的扩散。Ionis在疾病的临床前模型中展示了这一点。由于反义寡核苷酸在翻译水平上降低了tau蛋白的产生，它应该能对所有不同的种类的tau蛋白产生广泛的影响。
Ionis的CSO Frank Bennett说：“我们直接攻向靶标。我认为我们有最好的方法，以一种有意义的方式来真正检验tau蛋白假说。” De Strooper表示赞同，他说：“这是一个比较合理的方法。我们知道目标是要降低tau蛋白mRNA，这将降低蛋白质负荷。我们可以在临床上测试这种方法降低大脑tau蛋白负荷的程度。如果他们能证明这一点，他们就走在了通往成功的道路上。”
不过，这里也有一些开放性的问题。例如，tau蛋白要降到多低？Bennett说：“Ionis能使小鼠某些组织中的tau蛋白水平下降90%，而且这种反应是剂量依赖性的。他希望在人体中能降低50%–75%。”
考虑到tau蛋白在微管稳定中的生理作用，反义疗法的另一个关注点是安全性。tau蛋白基因敲除小鼠在一般认知能力方面表现正常，在后期生活中只发展出一种轻微的运动表型。而IONIS-MAPTRx不会完全耗尽tau蛋白，从而保证药物是安全的。
Ionis正在进行一项涉及46例患者的I/II期试验来验证这一点。该试验的第1部分于2020年10月结束，一些患者已经进入试验的第2部分延期阶段一年多了。相关数据将于2021年公布。
小分子tau蛋白聚集抑制剂也在开发中。最值得注意的是，AC Immune和礼来公司的ACI-3024已经完成了I期研究。该药物的目的是通过减少tau蛋白的细胞内错误折叠来预防细胞内tau蛋白毒性，并通过在tau蛋白缠结分泌之前阻止缠结的形成或促进缠结的分解来减缓tau蛋白的扩散。
与抗淀粉样蛋白相比，靶向tau蛋白的研究有哪些进步？
在比较不同药物和不同治疗方式的试验结果时，研究人员希望他们能比过去的抗淀粉样蛋白研究取得更好的进展。某种程度上，这是因为更多的生物标记物（包括PET-淀粉样蛋白、PET-tau蛋白和各种脑脊液及血液标记物等）现在可被用来仔细检查数据。
此外，多臂试验也已经在进行中。例如，华盛顿大学St. Louis医学院的神经学家Randall Bateman设计了一个三臂抗tau蛋白试验，并行测试抗体、基于基因的方法和小分子聚集抑制剂。美国国立卫生研究院已经审查并资助了这项试验的提案，Bateman的团队正在将患者纳入一项认知run-in研究中，以便药物准备好时，患者也排好了队。
Lovestone说：“Bateman值得敬佩，因为要把这些试验放在一起并不容易。我相信这类试验是药物研发的加速器。”
参考资料：
Asher Mullard. Failure of first anti-tau antibody in Alzheimer disease highlights risks of history repeating. Nature Reviews Drug Discovery (2020)
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