确定新冠疫苗的安全性 仅有临床试验就够了吗？
尽管临床试验是确定疫苗利大于弊的金标准，但安全性监测却并不止步于此。哪些信息是我们无法从临床试验中得到的？如何在疫苗推出以后及时发现可能存在的问题？
为此，我们采访了约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院国际卫生系疫苗安全研究所的所长Daniel Salmon教授。2009 年甲型H1N1流感暴发期间，Salmon教授是美国国家疫苗项目办公室的疫苗安全总监，深度参与了甲型H1N1流感疫苗安全性和有效性的监管工作。让我们来听听他怎么说吧！
Daniel Salmon, PhD
国际卫生学教授
我们通过什么样的过程来确定新冠疫苗的安全性？哪些信息是能从一项临床试验中得到的？哪些信息又是我们无法从一项临床试验中得到的呢？
临床试验确实是金标准。人们被随机分为接种疫苗或不接种疫苗的组群，而且所有操作都是盲态的，受试者不知道自己接种的是疫苗还是安慰剂，主导研究的研究者们也不知道。这种随机化和盲法试验确实有助于从数据中得出有效的结论。
具体来说，人们从 1 期的小型试验起步，随着了解的深入（尤其是关于安全性以及免疫应答方面的了解），人们会进行更大规模的试验。当进入 3 期试验阶段时（就新冠疫苗而言，这一阶段的试验规模相当大），已经有非常明显的迹象表明，研究人群的获益超过了风险。这也就是我们目前正处在的阶段。
最后，这些研究结果将被提交给美国食品药品监督管理局（FDA）及其疫苗与生物制品顾问委员会，由外部科学家对所有的数据进行审核。这项工作是公开进行的，向公众开放，这样其他的科学家、临床医生和民众们都能看到并了解到疫苗是有效的。
不过，即使在疫苗获准使用之后，还是会有一些未知事项。可能会有一些不那么常见的情况发生，或是有一些在亚人群中发生的事件——这些亚人群要么没有得到过充分的研究，要么被排除在了试验范围之外，所以当疫苗被大规模应用时，人们还需要继续关注其安全性。正是这种许可后（或推出后）的使用安全性评估，能够帮助我们确信疫苗（在实际上）是非常安全的。
在疫苗推出以后，我们要如何发现是否仍有问题存在呢？
方法有很多种。我们有主动监测系统，允许任何人报告任何不良事件。在美国，这一系统被称作“疫苗不良事件报告系统”，允许公众和临床医生们进行上报。这类系统对于找出人们未曾预期到的问题非常有用。目前，美国疾病控制与预防中心（CDC）正在推出一个新的新冠疫苗监测系统，主要是从早期疫苗接种者中接收报告。
此外，我们也可以借助大型医疗数据库——这类数据库会追踪哪些人接种了何种疫苗，以及接种之后所发生的不良事件，来回答疫苗推出后可能出现的安全性问题。
我们是如何鉴别哪些事件是无论如何都会发生的，而哪些事件是接种新疫苗后所产生的结果呢？
真正的不良反应总是有可能会发生的。就新冠疫苗的情况而言，这种可能性存在于疫苗采用的新技术中。
如果不良反应真的存在，我们必须迅速发现不良反应，并找出它的普遍性，看它是否在某些人群中比其他人群更常见，可能的话，还要弄清楚该反应发生的生物学机制。然后，根据其发生的频率，可能需要对疫苗的推荐使用规则进行修改。不良反应甚至还可能改变疫苗的使用授权，具体视其严重程度和普遍程度而定。
疫苗项目很容易发生使之脱离常轨的巧合性的不良事件，尤其是在短时间内接种大量人群的项目中。例如，如果今天你给 1000 万年龄超过 65 岁的老年人接种疫苗，他们中的许多人就有可能会出于巧合在接种的同一天出现心脏病发作和中风事件。所以，事情的关键在于迅速而又可靠地将真正的不良事件和接种前后恰好发生的不良事件区分开来。
在推出疫苗之前，我们通常会在大型医疗系统数据库中计算不良事件的基础发生率。“疫苗安全数据链” (Vaccine Safety Datalink) 就是这样一个系统。就心脏病发作和中风而言，专家们会在推出疫苗前计算相应人群中心脏病发作和中风的发生率。随后，当我们在接种疫苗后观察到心脏病发作时，就可以将其发生率与事件本来的发生率进行比较。
在美国有相当一部分人对接种疫苗抱有怀疑态度。您怎么看待这个问题呢？
这确实是一个挑战。2019 年，世界卫生组织将疫苗犹豫列为 10 大健康威胁之一。因为人们拒绝接种疫苗，我们曾见证了麻疹的再次爆发——实际上， 2019 年因为爆发的一些麻疹疫情，我们在美国几乎失去了麻疹消除状态；此外，我们发现HPV 等疾病的疫苗覆盖率非常低，这很大程度上是由于疫苗犹豫造成的；每年的流感疫苗覆盖率也远远低于应有的水平。
究其原因，一部分是人们担心疫苗的安全性，另一部分是他们可能没有意识到疾病的危险性。
当这场大流行席卷而来时，公众在看待政府部门的应对措施方面存在巨大的分歧。相当大一部分的民众认为新冠病毒疾病并没有什么大不了的，科学家和公共卫生部门太小题大做了。
我们还看到一些诸如戴口罩的依从性等问题，甚至还有人质疑戴口罩的安全性和有效性。与此同时，也有很大一部分人感到政府的应对措施完全不够，认为政治干扰了科学。CDC 和 FDA 等组织和公共卫生机构的公信力也确实下降了。
我们看到，哪怕是免费提供新冠疫苗，也有大约一半的人不愿意接种——至少不愿意马上接种。这确实是一个问题，因为说到底疫苗并不会挽救生命——接种疫苗才会。但是，如果绝大多数人都不想要接种疫苗——不论是因为什么理由——我们最好的工具就无法发挥出作用。
在 2009 年甲型流感病毒 H1N1 暴发期间，您参与了疫苗安全性和有效性的监管工作。当时的工作是如何进行的？今天我们需要从中汲取哪些教训？
当时，我是美国国家疫苗项目办公室的疫苗安全总监。负责监管 2009 H1N1 疫苗的安全性监测工作。在当时的情境下，H1N1 疫苗并非一个新疫苗，而是一个毒株的变更。实际上，如果 H1N1 早 6 个月出现，它就可能成为我们的季节性流感疫苗的一部分——而我们对于流感疫苗的安全性是十分了解的。
总是有一定的可能会发生我们尚未预料到的真正的不良反应，但我们对这些疫苗的安全性非常有信心。我们所担心的，是一些巧合性的不良事件使疫苗项目脱离轨道。所以，我们做了些什么呢？
首先，我们集合了所有的力量。我们在美国卫生与公共服务部内拥有明确的领导力——从秘书到主管卫生的助理部长以及主管防备和应急事务的助理部长。他们的确让我和我们办公室的工作得以顺利进行。
其次，我们采用了能够使用的所有医疗数据库——CDC 的疫苗安全数据链、来自退伍军人事务部、国防部、印度卫生服务中心、医疗补助服务中心的数据——并将它们整合到一起。我们还与哈佛朝圣者医疗保健院一起开发了一个名为 PRISM 的新系统，该系统将 10 个州的免疫接种登记处与 4 家大型医疗保险公司的数据链接在了一起。最终，这给我们带来了海量的数据。所有这些数据都是匿名且无标识的。
随后，联邦免疫安全工作组负责对这些信息进行审核，该工作组由主管卫生和主管防备和应急事务的助理部长以及来自美国国立卫生研究院、FDA、CDC 的高级别的科学领导主持，并由国防部、退伍军人事务部和印度卫生服务中心参与内部协调。我们还有一个名为 H1N1 疫苗安全风险评估工作组的外部顾问小组，是美国国家疫苗顾问委员会的一部分。这些都是在资金和研究方面没有利益冲突的独立专家，并且独立于疫苗的推广项目之外。
每隔两周，政府内部的科学家会把数据分享给我们，然后我们再把数据分享给该顾问委员会。他们会每月一次生成公开的报告，过程是十分透明的。
总的来说，我们有一个非常严格的系统，我们掌握了大量数据，并以可信赖的方式加以处理。因此，如果我们发现了一个问题，对数据加以评估后得出了结论，公众会相信这个结论。
免责申明：
此信息仅用于科普目的，不能代替医疗意见。本文由约翰·霍普金斯医疗集团发布。
编辑：Joan Liu
资料来源：
https://www.jhsph.edu/covid-19/articles/determining-the-safety-of-covid19-vaccines.html
https://www.pewresearch.org/science/2020/12/03/intent-to-get-a-covid-19-vaccine-rises-to-60-as-confidence-in-research-and-development-process-increases/
https://www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/vsd/index.html
https://covid19community.nih.gov/sites/default/files/2020-12/CEAL%20Infographics_Vaccine%20Journey_12.1.20.jpg