《肿瘤学年鉴》：肿瘤沉积的预后价值被低估了！科学家发现，肿瘤沉积与结肠癌预后有关，联合转移淋巴结数目...
肿瘤沉积（TD）作为结肠癌预后指标的价值，很有可能被低估了。
近日，由法国肿瘤医生Romian Cohen牵头，多位欧美肿瘤医生、病理医生合作的研究团队，在著名期刊《肿瘤学年鉴》上发表了重要研究成果[1]。
他们分析了CALGB/SWOG 80702试验的数据，发现TD的存在与较差的无病生存期（DFS）及总生存期（OS）相关（调整后HR分别为1.63及1.59）。而且在TD阳性的患者中，TD的数量与DFS和OS有线性负相关关系。
基于以上研究成果，研究人员认为：将TD数与转移淋巴结数目相结合，可以提高TNM分期在预测结肠癌预后方面的准确性，为完善结肠癌TNM分期提供了有力的证据。
论文首页截图
TNM分期是判断结肠癌预后及指导治疗的重要工具，分期晚、预后差的患者，治疗上应更加积极。然而即使同一分期的患者，预后可能也不尽相同，特别对于III期患者。
已有的临床研究如IDEA[2]，比对了3个月和6个月的化疗对III期结肠癌患者预后的影响。研究发现对于大部分患者，不同化疗时间对预后无明显影响，3个月的化疗足以作为标准治疗且毒性更小。但在高风险患者中（N2或T4），6个月的化疗对预后更有益处。
因而，有必要对III期患者进一步细分，提高TNM分期预测预后的准确度，指导治疗。
TD是近年来备受关注的结肠癌预后指标。
根据第7版AJCC/TNM的描述，TD定义为原发肿瘤淋巴引流区域内发现的任何大小、边界或形状的肿瘤结节，但该结节缺乏淋巴结组织、血管结构、神经组织等[3]。
图片来源：10.1007/978-3-319-68582-3_4
据统计，约1/5的结肠癌患者可合并TD。在临床上，如患者无淋巴结转移，仅存在TD，那么结肠癌的分期为III期pN1c；但是，如果存在淋巴结转移，那么TD就不会被纳入TNM分期考虑之中。
不过，也有研究证实无论N分期如何，TD均与不良预后相关。例如对法国IDEA研究资料分析表明[4]，将TD数目与转移淋巴结数目相结合，则部分原pN1会升级至pN2，其DFS与原pN2患者相似。
所以如果忽视TD因素，就会损失很多预后信息，一些患者因此可能得不到应有的、足够的治疗。
然而，也有人指出，IDEA研究中大部分患者的病理报告不标准，因此想要评价TD在预后方面的意义，还需进一步的研究。
为了进一步确认TD在评估结直肠癌预后方面的价值，Cohen团队对CALGB/SWOG 80702试验的数据[5]展开了深入的分析。他们重新审阅了这个临床试验的全部病理报告，评判TD的数目、原发肿瘤的浸润情况等信息与DFS和OS的关系。
总的来看，CALGB/SWOG 80702试验共有2526位结直肠癌患者，最终有2028位III期患者的数据被纳入本次事后分析。其中，524例（26%）TD阳性，余下1504例（74%）为TD阴性。80名患者（3.9%）肿瘤分期为pN1c，另有17.2%的pN1a/b患者和37%的pN2分期患者TD阳性。
在中位时间为5.8年的随访时间里，pN1a/b，pN1c及pN2组的3年DFS率分别为79.4%，79.5%和62.3%，5年OS率分别为86.6%，85.9%和74.1%，pN1c患者与pN1a/b在预后方面无明显不同。
但在全部患者及各组中，TD与预后不良有关。
具体来看，在pN1a/b及pN2组患者中，TD对预后的不良影响在DFS及OS中均有体现。
首先是pN1a/b患者，TD阳性患者的3年DFS率为70.2%，TD阴性患者为81.4%；TD阳性患者的5年OS率为79.5%，TD阴性患者为88.1%，两项数据上都是TD阴性患者更高；在pN2患者中，TD阳性患者的3年DFS率为53.5%，TD阴性患者则为67.1%；TD阳性患者的5年OS率为67.2%，TD阴性者为77.9%。
TD阳性对3年DFS有负面影响
TD阳性对5年OS有负面影响
进一步分析发现，TD对DFS的负面影响可见于全部临床亚组中。
单因素Cox模型分析显示，TD阳性与不良DFS（HR=1.85）及不良OS（HR=1.91）有关。多因素Cox模型中，TD阳性亦明显与较差的DFS及OS相关。
既然TD阳性与不良预后有关，那么如果将TD数目与转移淋巴结数目联合使用，又会有什么变化呢？
总的来看，全部患者的TD中位数为2，TD数量与DFS及OS呈线性相关。TD增加，则DFS或OS的HR随之增加，即预后变差。
TD数目愈多，预后愈差
研究人员还发现，如果将TD数目与淋巴结转移数目相加重新进行N分期，则104名原为pN1的患者升级为pN2，与仍为pN1的患者相比，pN2患者的预后更差：pN1患者3年DFS率为80.5%，升级为pN2的患者为65.4%（p=0.0003）。
TD数对预后的影响也体现在风险分级上。倘若将TD数算入转移淋巴结数目，则75例III期低风险患者升级为高风险，其3年DFS率为73.9%，而仍为低风险的患者则为82.1%，原高风险组患者3年DFS率为63.3%。
根据TD数目后升级为pN2的患者预后明显较pN1差，其3年DFS率和原pN2的患者相似
总的来说，这个研究表明TD是结肠癌独立不良预后因素，TD的数目与预后负相关。
更重要的是，本研究还指出，TD不仅对淋巴结转移阴性患者有预后价值，对淋巴结转移阳性的患者也有预后价值，而且将TD数与转移淋巴结数目相结合，可以对患者进行更精准地分期，评估预后以及指导治疗。
因此，在不久的将来，或许应对现有的TNM分期进行修订，以更好地指导临床实践。
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参考文献
1. Cohen R, Shi Q, Meyers J, et al. Combining tumor deposits with the number of lymph node metastases to improve the prognostic accuracy in stage III colon cancer: a post hoc analysis of the CALGB/SWOG 80702 phase III study (Alliance) [published online ahead of print, 2021 Jul 19]. Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)02187-6. doi:10.1016/j.annonc.2021.07.009
2. André T, Meyerhardt J, Iveson T, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. The Lancet Oncology. 2020;21(12):1620-1629. doi:10.1016/S1470-2045(20)30527-1
3. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol. 2010;17(6):1471- 1474. doi:10.1245/s10434-010-0985-4
4. Delattre J-F, Cohen R, Henriques J, et al. Prognostic Value of Tumor Deposits for DiseaseFree Survival in Patients With Stage III Colon Cancer: A Post Hoc Analysis of the IDEA France Phase III Trial (PRODIGE-GERCOR). JCO. Published online March 13, 2020:JCO.19.01960. doi:10.1200/JCO.19.01960
5. Meyerhardt JA, Shi Q, Fuchs CS, et al. Effect of Celecoxib vs Placebo Added to Standard Adjuvant Therapy on Disease-Free Survival Among Patients With Stage III Colon Cancer: The CALGB/SWOG 80702 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(13):1277-1286. doi:10.1001/jama.2021.2454
责任编辑丨BioTalker & 谭硕