Nature 重磅：这种致死率最高的恶性肿瘤，或将迎来精准治疗时代

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一, 其中非小细胞型肺癌（NSCLC）包括鳞癌、腺癌、大细胞癌和一些不常见类型，约占所有肺癌的 80%。与小细胞癌相比，NSCLC 生长较慢，转移相对较晚，多数患者发现时已处于中晚期，5 年生存率很低，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第 1 位。

在过去 20 年中 NSCLC 的治疗取得了重要进展，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）和免疫疗法的联合使用给患者带来了前所未有的生存益处。

近期，美国德州大学 MD 安德森癌症中心的 John V. Heymach 团队发现，按照结构和功能对表皮生长因子受体（EGFR）突变进行分类，可预测 EGFR 突变型 NSCLC 的药物反应，为患者匹配合适的靶向药物提供了一个更精准的框架。相关研究结果于 2021 年 9 月 15 日发表在 Nature 期刊上，题为 Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC。

Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03898-1

通常，EGFR 突变发生在 18-21 号外显子，是 NSCLC 的已知驱动突变。靶向治疗被批准用于「经典」突变和少数其他突变的患者。然而，对于其他 EGFR 突变尚未发现有效的治疗方法，而且非典型 EGFR 突变的频率和对药物敏感性的影响尚不清楚。

针对这一问题，Heymach 团队分析了来自五个不同据库的 11619 名 EGFR 突变 NSCLC 患者的突变情况，其中，67.1% 的患者有经典的 EGFR 突变，30.8% 有非典型的 EGFR 突变，2.2% 两者都有。同时分析这些患者的治疗失败的时间（time to treatment failure, TTF），发现无论使用何中类型的 TKI，非典型突变患者的 TTF 明显短于经典突变患者。

非典型 EGFR 突变的患者与经典 EGFR 突变患者相比具有较短的 TTF

随后，研究人员创建了 76 个具有 EGFR 突变的细胞系，对比 18 种 EGFR 抑制剂对其进行筛选，观察到四个不同的 EGFR 突变亚群：远离 ATP 结合口袋的经典类突变、T790M 样突变、外显子 20 环插入突变、 PACC 突变。比较发现基于结构-功能的分组比基于外显子的分类更更具预测性。通过计算每个突变的药物敏感性、分类、回归树（CART）分析，进一步验证了这种基于结构的亚群方法的有效性。

EGFR 突变可分为四个亚群

此外，研究发现外显子 20 突变对 TKIs 的反应是异质的，其中某些突变对 EGFR TKIs 具有泛敏感性，而 Ex20ins-L 只对第二代 TKI 敏感。这表明外显子内的突变是异质的，基于外显子的分类不是指导治疗决策的最佳选择。同时发现，T790M 样突变对第三代 TKIs、 ALK 和 PKC 抑制剂具有较高的选择性；PACC 突变对第二代 TKI 非常敏感；经典类突变对所有类别的 TKI 都很敏感，特别是第三代。这些结果表明，基于结构-功能的分组能为患者提供更敏感、更精准的治疗方案。

a：基于结构-功能分组时，使用 afatinib 治疗 PACC 突变相较于其他亚群具有更持久的药效；b：基于结构的分组方法，afatinib 治疗有效的人数是基于外显子方法的两倍；cd：基于结构-功能分组时，使用第二代 TKIs 治疗 PACC 突变相较于第一、三代具有更好的患者预后 e：基于结构-功能分组时，使用第二代 TKIs 治疗 PACC 突变相较于非 PACC 患者具有更好的患者预后

在这项研究中，研究人员根据 EGFR 突变对药物敏感性的结构-功能关系将其分成四个亚组，相较于传统的基于外显子的组别更能回顾性地预测患者接受 EGFR 抑制剂治疗后的结果，可以有效地指导 EGFR 突变型 NSCLC 患者的治疗和临床试验选择。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03898-1