NASH专栏 | 非酒精性脂肪肝炎领域2020回顾漫谈
Gilead ASK1 selonsertib结果不尽人意，重度纤维化F4患者中不达终点，F3患者中同样也不达终点，即使和ACC FXR连用，最终结果依旧令人遗憾。
Cymabay 的PPAR-delta的首要问题是无法看到肝脏脂肪降低，年底时在安全性问题上出现了插曲，随后NASH和PBC实验都被暂停了（2020年出现了转折，但是有关NASH的研究未继续）。
Conatus的Caspase inhibitor Emricasan临床试验失败。
Intercept的奥贝胆酸OCA的结果显示，有效率为25%以及近一半的瘙痒率。
OCA FDA CRL和Elafibranor三期失败，但是Semaglutide（GLP-1），Efruxifermin（FGF21），Aldafermin (FGF19) 的postive data，以及Lanifibranor （PPAR-delta）带来了意外的惊喜。
下半年整个NASH领域形势利好，其中包括宣布上市的公司Metacrine及Aligos，试验数据可人的89bio及Madrigal，启动联合用药实验的辉瑞ACC DGAT, 诺华FXR SGLT。年底的美肝会里面诺和诺德和吉利德联合用药的实验结果，再加上诺华Tropifexor的结果（虽然有些许争议），带给了大家继续前行的勇气。
目前肝脏活检数据增加，而没有活检数据的临床二期实验支撑相对薄弱。
针对没有活检数据的临床二期实验，建议包含肝脏脂肪含量的测量MRI-PDFF，以及准备跟Semaglutide（GLP-1）和Resmitirom（THR-beta）比。相对来讲，只有肝药酶数据的实验优势不明显。
Combo成为目前领域的主流，不仅是Pfizer、Novartis、Gilead这样的大公司，Biotech也开始涉足combo（Metacrine的FXR SGLT2）。
和SGLT2做combo是个好的方式，目前市面上已经上市了四个（JnJ， BI， Merck，AZ），但是要留意每个的专利期，再看看是否之前有NASH数据，但是这或许是个给潜在买家示好的好机会。
2020
Feb 24th
NGM Aldafermin（FGF19）Phase 2 cohort 4 positive data
肝脏活检数据优秀，虽然aldafermin每天一针对患者依从性不好，但是能有效的逆转纤维化，值得认可。 虽然是二期实验，但是这个Cohort 4是biopsy confirmed F2 and F3 patients，相当于一个mini phase 2b实验。 除了分别看经典的两个肝活检的临床重点（NASH完全缓解，纤维化改善大于一级），NGM还分析了两个终点同时达到的情况。也就是说在分别分析了A和B之后，继续分析了A and B（OCA的临床三期终点是A or B)。另外还分析了NAS打分降低至少2分的患者比例，直接把有效应答率拉到了60% 。 只要药效明显，把终点定的苛刻点未尝不是好事儿。Set the bar higher.
Mar 31th
Akero Efruxifermin（FGF21）Ph2 positive data
https://ir.akerotx.com/news-releases/news-release-details/all-akr-001-dose-groups-met-week-12-efficacy-endpoints-nash
虽然这次只有肝脂肪MRI-PDFF和转氨酶ALT的数据，但是数据很惊艳，在大于30% liver fat这个标准下，应答率高达80%。 在发布优秀的noninvasive数据后，相关公众反应建议增加biopsy数据。其后，Akero在有30% liver fat reduction病人里面选择，进行了biopsy，于6月底发布了结果。 同时，Akero设计了一个肝硬化的cohort C，而且在biopsy平行还加上了FibroScan，如果结果出来看到肝硬化的病人biopsy有改善，且FibroScan打分还相对应有了改善，那么这可能成为一款解决代偿肝硬化这一临床急需的药物，未来临床上使用就成了神药一般的存在，无论是降低肝脏脂肪还是缓解甚至逆转肝硬化都是一把能手，再加上每周一针的给药间隔，其他在研产品压力将加剧。 Akero的CEO是Gilead的前CMO，临床实验设计出色。也难怪投资人都热捧Akero。 但是EFX这个产品的安全性一直有些让人揪心，之前也看到过CNS副作用，动物实验里还有bone loss。总觉得在代谢疾病领域里面玩儿，最好别hit the target too hard，太给力的药未必是最好的药。
May 6th
Novo Nordisk Semaglutide (GLP-1) Ph2 data at Q1 earning
https://investor.novonordisk.com/q1-2020-presentation/?page=23
作为已经上市的重磅炸弹，索马鲁肽的作用机理就基本注定了NASH resolution应该能看到有效。毕竟去除了the underlying metabolic insult，患者胃口欠佳，进食不多，相对肝脏里堆积脂肪自然就减少了，体重也会下降。 公布的NASH resolution数据良好，思考过后发现，索马鲁肽还真可能是第一批能最终上市的NASH产品。而且有大量现成的安全性数据，在临床上推广阻力应该不大。有个大药企来blaze trial，对后续能上市的NASH产品都是好事儿。
May 11th
Genfit Elafibranor Ph3 data
https://ir.genfit.com/news-releases/news-release-details/genfit-announces-results-interim-analysis-resolve-it-phase-3
结果一出来大家心都凉了半截，开始反复念叨post hoc analysis真是不靠谱，同时也开始念叨PPAR这样在糖尿病领域验证过的靶点也靠不住了。再看一眼将近15%的对照组数据，不知道说点啥好。
May 11th
Cymabay Seladelpar （PPAR-Delta）come-back
https://ir.cymabay.com/press-releases/detail/482/cymabay-reports-first-quarter-2020-financial-results-and-provides-corporate-update
Cymabay在2019年11月停掉了全部seladelpar的临床实验，包括NASH和PBC，因为发现在NASH的二期实验里，有患者发生了可能是治疗相关的interface hepatitis。 后续公司邀请了8个读活检片子的专家，大家一起“会诊”发现这些异常和药物无关。Seladelpar就复活了，NASH是玩不动了（NASH dose也比PBC大得多），PBC还是可以的。集中注意力搞PBC看起来还挺有前途。公司随后和FDA沟通，然后也按部就班的开始了PBC三期实验。
Jun 29th
Intercept OCA （FXR） complete response letter
https://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/intercept-receives-complete-response-letter-fda-obeticholic-acid
这事儿打了大家个措手不急，由于FDA在guideline里明确的终点，OCA明明达到了，却暂未通过申请。新闻报道后，业内各种呼声都说FDA is moving the goal post。但是通过查看有效性数据及过半的瘙痒不良反应，OCA作为长期用药的潜质还需观察。 尽管如此，后续的二期三期临床试验还有很多，若干年后回溯，说不定这CRL只是大浪来之前的一个小水花而已。
Jun 15th
Inventiva Lanifibranor Ph2b positive data
https://inventivapharma.com/inventivas-lanifibranor-meets-the-primary-and-key-secondary-endpoints-in-the-phase-iib-native-clinical-trial-in-non-alcoholic-steatohepatitis-nash/
在大家普遍认为另外两个“精准”的PPAR效果差强人意，对这个Pan PPAR希望不大时，Lani却是在各个维度上结结实实的证明了产品的有效性。NASH Resolution和fibrosis improvement随便挑，连在一起还是分开看都好使。 凭借这漂亮的数据，Inventiva转身就在nasdaq做了个dual listing，赢得了wall street investor的关注。
Jun 30th
Akero Efruxifermin (FGF21) biopsy data from data
https://ir.akerotx.com/news-releases/news-release-details/akero-announces-strongly-positive-histological-data-across-all
虽然只是活检了有应答的受试者，但是在NASH resolution和fibrosis improvement两个终点的表现优秀，尤其是纤维化改善。 投资人很买账，公司股票一波大涨，带着隔壁邻居89bio也涨了一波。
Aug 27-29th,
Nidufexor Ph2 data At EASL
https://www.natap.org/2020/EASL/EASL_38.htm
虽然瘙痒还是个大问题，但是FXR能强有力的降肝脏脂肪得到了有力证明。
Sep 14th
89Bio FGF21 data
https://ir.89bio.com/news-releases/news-release-details/89bio-announces-positive-topline-results-its-phase-1b2a-trial
虽然降脂不如akero的EFX，但是安全性可能要好一些，尤其考虑到EFX在之前看到过tremor的CNS副作用。另外，biweekly dosing也可以是差异化的点。 因为没有biopsy数据，投资人有着明显顾虑。89bio随后开了个新cohort，就做histology，也给自己在2021年加了个额外的data point。
Sep 15th
Metacrine (MTCR) IPO
https://www.globenewswire.com/news-release/2020/09/16/2094217/0/en/Metacrine-Announces-Pricing-of-Initial-Public-Offering.html
FXR作为主打项目，目标是找到能强力降肝脏脂肪但是不引起瘙痒的FXR激动剂，公司有独家的chemical scaffold。早期数据是看到了MET409没有瘙痒，target engagement也很好，但是也不幸的看到了DDI。所以赶紧跟上了back up program MET642。 MTCR还准备涉及combo，2021年一开年就开了一个和恩格列净的联合用药的二期实验。在此之前，恩格列净有个小型二期NASH实验看到有些positive signal。
Sep 15th
Pfizer R&D day
https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-investor-day-features-significant-number-pipeline
Pfizer两个降脂的MoA做二期combo了，虽然只做了6周，但是降脂作用立竿见影。 两个MoA中，里面一个有副作用升高甘油三酯，需要另外一个降低甘油三酯，两个需要在一起相互抵消。再加上BID dosing，让人感觉少了点什么。感觉上还不如THRb来的痛快。不过如果降脂能力能领先THRb，那将十分值得关注。 Pfizer的风格挺彪悍，这个portfolio里面的MoA都是奔着降低肝脏脂肪去的，ACC DGAT KHK的二期实验都是6周（一般其他企业都做12周），而且都看到了蛮好的MRI-PDFF数据，虽然每个产品都有一些安全性隐患。 Pfizer还有个大家都爱不释手的GLP-1R小分子，现在正在做糖尿病的二期实验，如果真的能最终成药，很可能是一个巨大的重磅炸弹。
Oct 1st
Madrigal Resmetirom（THRbeta）Ph3 NAFLD open cohort data
https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-release-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-three-abstracts-accepted
这个NAFLD三期实验和NASH同时开始，主要终点就是安全性，说白了就是给未来产品临床使用铺路。里面设计的这个open label cohort有点show off的感觉，给大家看看既然咱们都玩儿肝脏降脂，有我在你们都别玩儿了就。 目前OCA NASH上市前景不定，Resmetirom就应该是第一个获批的NASH药物了，三期里面看到强烈的降脂作用大家都不惊讶，如果还能看到降纤维化，那就Homerun了。 Madrigal公司表达过对联合用药并不十分热衷，如果一个药能解决的问题，用两个药的意义就不大了。如果强烈降脂（remove the insult）能最终直接转化成缓解或者逆转纤维化，那么这个说法就没问题。还是让三期结果do the talking。
Nov 13-16th,
Tropifexor （FXR） Ph2b biopsy data at AASLD
https://www.natap.org/2020/AASLD/AASLD_118.htm
虽然histology endpoint不给力，但是降肝药酶，降脂，降体重都没问题。之后的临床推进做单药三期不太现实，只能试试联合用药，和自己的SGLT1/2试试，和allergan/abbvie的CVC结果2021年出来，说不准还真能行。 这个结果让大家开始嘀咕，FXR到底主要是降纤维化的（比如奥贝胆酸OCA）还是降脂的？这两者是否有因果关系？（降脂到了一定程度就可以降纤维化），这个因果关系目前还未建立起来。可能后面各种MRI-PDFF对应的活检数据增加后会看到更明显的相关性。
Nov 13-16th
Semaglutide Firsocostat Cilofexor Ph2b data at AASLD
https://assets.website-files.com/5f3d77cd56d46907a50fb8d9/5f9d9c2057efc43f55b78db7_2020%20TLMdX%20Late-breaking%20Abstracts-%20Oct%2030.pdf
相对来讲，Combo还是比单药好一些，但是这几个加在一起还谈不上additive，更别提synergistic。索马鲁肽更受关注。
再次说明索马鲁肽是真的好。
展望2021
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