世界读书日：开卷有益，40年“药物临床试验”发展史令人着迷
“从新中国成立之初，药品无需临床、无需药政部门审批即可上市，到如今每个上市药品必须通过I、II、III期临床才能上市，是中国临床试验40年的发展史，也是中国创新药事业的奋斗史。”——《中国医药研发40年大数据》
世界读书日，隆重推荐《中国医药研发40年大数据》，和小编一起目睹中国临床试验从无到有，从弱到强的曲折历程，存心感受40年来医药从业人员的毅力和中国医药行业崛起的决心。
图书信息
主编：陆涛 李天泉
出版社：中国医药科技出版社
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一、项目数量逐步增加
（一）文献中的临床试验
以“临床试验”等为关键词在中国知网中搜索（如下图）,可以看出从1999年国家药监局成立后，相关文章发表数量快速增长，但2005年至2007年发表文章数量波动较大，推测与2005年、2007年我国出现的药品注册审评相关；当然文献中的临床试验，很多并非是药品注册而开展的临床试验，含有“随机”或“对照”或“双盲”的论文数量远少于“临床试验”的论文总数，尤其是双盲试验数量特别少，反映出我国各种类型临床试验总体质量仍有较大提升空间。
1974—2018年中国知网关键词为“临床试验”的文章发表数量
1974—2018年中国知网关键词为临床试验”且摘要中有“随机”的文章发表数量
1974—2018年中国知网关键词为“临床试验”且摘要中有“双盲”的文章发表数量
1974-2018中国知网关键词为“临床试验”且摘要中有“对照”的文章发表数量
（二）药物临床试验获批及临床试验开展情况
根据CFDA药品审评中心（Center For Drug Evaluation, CDE）发布的《年度药品审评报告》数据，将我国新药临床试验申请（Investigational New Drug Application, IND）、新药上市许可申请（New Drug Application, NDA）、仿制药上市申请（Abbreviated New Drug Application, ANDA）等得到批准的项目数量以及上市注册的药品数量展示如图7-2-7所示。
图7-2-7：COE批准的各类型注册申请数量
从图7-2-7中可以看出2015、2016批准数量处于一个明显高峰，这是国家药审中心对积压的药品注册申请进行集中审评，加大审批力度的结果。还有一个有趣的现象是新药临床试验（IND）申请这些年持续稳步上升2015年开始医药研发新政很大程度上抑制了仿制药（仿国内和仿国外）的申报，但创新药却并没有受到影响，创新的研发热情持续高涨。
图7-2-8、图7-2-9为近年来我国每年新获批进入临床的化药1.1类及生物制品I类分子数，数据来源于CDE2012-2016年《年度药品审评报告》和药物临床试验登记与信息公示平台。
图7-2-8：我国近年新获批进入临床的化药1.1类和生物制品I类分子数量
图7-2-9：我国近年临床试验申请获批数量
药物临床试验登记与信息公示平台是CFDA建立并要求企业填报，为药品注册而开展临床情况的登记平台，但只有近几年的数据。数据显示，截止至2018年7月15日在平台登记获得登记号的药物临床试验总数为8765项，其中化学药物占70.28%,中药和天然药物12.61%生物制品占17.12%；国内试验占91.31%,国际多中心试验占8.69%
图7-2-10为近五年来我国临床试验在国家食品药品监督管理总局平台上登记的项目数量情况，数据来源于药智网，从药物种类来看，各期期临床试验中化学药的数量均位居前列，生物制品其次，中药/天然药物数量较少；从临床试验分期来看，I期临床试验开展数量最多，III期、II期、IV临床试验数量依次递减，可以反映出我国药物临床试验仍有较大的提升空间，加强临床试验的政策推动，有利于加速新药或仿制药的临床试验进程或上市时间；从年份来看，各期临床试验数量随时间推移略有提高或保持稳定。
图7-2-10：近五年来在CFDA临床试验平台上登记的项目数量
根据图7-2-7的结果，我国近年来承担的新药临床试验项目数量逐步增加，自2015年起，仿制药上市申请以及验证性临床试验数量激增；I期临床试验的登记数量也稳步增长，这与2015年起国家新药新政逐步启动，推进新药研发以及改革药物临床试验工作进度相符合。在研药物数量持续增加、临床批件的快速增加，预计未来对临床研究资源的需求也会迅速增加，临床研究资源将面临挑战。
2015年8月18日，在国务院新闻办新闻发布厅举行的新闻发布会上，CFDA相关负责人在介绍药品医疗器械审评审批制度改革的有关情况时曾提到，截至2015年，我国出现过三次药品审评积压高峰：2005年积压达17000件；2007、2008年第二次高峰积压达27000件；2008年采取集中审评后，解决了审评的积压问题；然而2011年以后，又出现新的积压，2015年8月月积压数量为21000件，据相关数据统计，自2011年起，CDE每年承办新的药品申请（以受理号计）突破了7000件，2014至2015年连续两年均在8000件以上。超负荷的审评工作量导致我国药品审评审批速度和程度大打折扣，导致审评排队时间过长。
经国家药品监督管理局近几年多管齐下的政策改革，随着审评人员的增加、申报品种含金量的提升，化学药总体申报数量正大幅度下降，审评积压的情况得到缓解。2016年新申报的药品排队时间大大缩短，基本实现了年底前消化完积压存量的目标。2017年以来审评排队时长趋向平稳，并已达到相对合理的审评时限（含排队时间）。相信随着新政的实施，审评进度的加快，我国新药研发将进入新一轮高峰期。
二、专业领域逐步扩大
根据CDE的《年度药品审评报告》，可以看出近年来新药临床试验领域主要集中在肿瘤、心血管、消化、血液、呼吸等专业，反映了我国GCP机构关注的重点以及国内常见重大疾病的种类。
据药智数据，目前国内I类创新药研发管线最丰富的是江苏恒瑞医药股份有限公司，截至2017年年底，恒瑞医药申报I类新药的数量达到38个，正大天晴和豪森医药的新药研发也在国内位居前列，从已进入Ill期临床试验的在研I类新药数量来看，江苏恒瑞医药股份有限公司位居第一，多以肿瘤药为主。
国内主要创新药企业申报I类新药数量
注：数据截至2017年12月31日，不含部分企业在海外申报的品种
三、研发投入上升、试验项目类别丰富
根据全球知名市场调研机构Frost&Sullivan报道，2016年全球医药研发投入已达到了1454亿美元（不包括医药生产投入），2012-2016年的年复合增长率为2.4%，对比全球，中国的医药研发投入占比较低，体现出我国药企创新意识较弱，但在2012-2016年间，我国医药研发投入占全球的比重平稳上升，5年来年复增长率达19.2%,远高千全球的2.4%。相信结合国家鼓励创新药研发的相关政策，未来中国医药研投入将迅速走高。
图7-2-12：全球医药研发投入及中国医药研发投入比较
我国自改革开放以来一直重视新药研究与开发，并且将药物创新研究提升到了关乎国计民生和新经济发展的重要地位。除了企业自身的投入外，从国务院到下属单位如卫生部、科技部、地方政府等，均设立了一系列药物临床试验及新药研发相关项目，并予以研发经费的支持。
图7-2-12：全球医药研发投入及中国医药研发投入比较
近几十年来，新药研发难度加大，研发成功率不断降低，根据Pharmaprojects的统计数据，中国整体临床通过率约为34%,其中生物药约为42.9%，化学药约为27.6%,远高于欧10%左右的研发成功率。主要原因有两方面：一方面国外的新药更倾向于"First-in-Class",寻找新靶点、新机制，做真正的原创药，而国内由于基础研究成果少，企业实力有限，更多的新药是做"me-too"、"me-better",即在跟随已经上市或将要上市的药物寻找新分子药物进行开发。另一方面监管部门出于扶持民族创新药企，迫使进口原研药品降价的目的，对自主研发药企有一定的政策倾斜。
四、中国合同研究组织高速发展
伴随全球医药市场持续扩张，辅助医药研发及药物临床试验的合同研究组织（ContractResearch Organization,CRO）行业也保持高速发展态势。全球CRO行业规模在2016年已达317亿美元，并持续增长。在我国仿制药一致性评价、鼓励创新药研发等相关政策推动之下，国内CRO行业从2011年起进入高速增长阶段，从2011年的140亿元增长到2016年的462亿元，五年内增长了3.3倍。虽然目前我国CRO行业中外合资企业居多，未来中国CRO行业总体发展空间良好，预计将有大量本土CRO企业快速成长，并扩大市场份额。
大量专业化临床试验CRO的出现加快了我国药物临床试验的专业化、规范化进程。
图7-2-13：全球/中国CRO行业规模
五、我国临床研究总体水平与医药发达国家的差距
根据2018年1月5日中国药学会药物临床评价研究专业委员会、北京大学临床研究所等七家协会和机构在京联合发布的《推动临床研究体系设计与实施，深化医药创新生态系统构建》报告中，对全球主要医药创新国家临床研究水平进行的总体评估，从图7-2-14可以看出，我国临床总体研究数量虽然与除美国外的其他国家相当。但图7-2-15显示：临床研究水平以美国100分计、英国为42分、德国为34分、中国为12分，在世界医药创新领先国家中排名第九，落后于美、欧、日等医药发达国家。
图7-2-14：我国临床试验数量与其他领先国家对比
图7-2-15：世界主要医药创新国家临床水平总体评估排名
注：表中数字为指数，每项评估中绝对数量最多的国际（第一名）设为总分100分，其他国家的得分为“该国数量/第一名的数量*100
临床试验数量多，但质量低下、创新性弱是我国临床研究水平总体不高的原因，代表创新药的I期临床试验数量低、高水平文章少等都是相关指标的直接反映。从图7-2-16可以看出我国新药I期临床试验数量偏低，而创新型新药的临床研究更能体现一个国家的临床试验价值和水平。
图7-2-16：2016年启动的干预性药物临床试验数量中I期临床试验数量
另外一个值得探讨的数据是国际多中心临床试验在我国临床试验总数中的比例，这个比例反映了一个国家创新药发展的国际化程度、创新药研发政策与国际接轨的程度，而我国以前的政策（2002、2005、2007年版的药品注册管理办法）明确要求：对于境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的，临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入II期或者III期临床试验的药物；同时，我国新药临床试验需要事先经过长时间的申请过程，导致全球创新药物不能在我国同期开展临床试验，通常一个创新药在欧美上市6-8年后才在我国上市。
直至2017年6月20日,根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015J44号）要求，为鼓励境外未上市新药经批准后在境内外同步开展临床试验，缩短境内外上市时间间隔，满足公众对新药的临床需求，国家食品药品监督管理总局起草了《国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》：在中国进行国际多中心药物临床试验，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入II期或Ill期临床试验的要求；在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请；对于提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。
图7-2-17：2016年启动的药企发起的药物临床II期和Ill期试验中国际多中心试验数量
注：资料来源于ClinicalTrials.gov和GBIMetrix数据库。在我国药审中心药物临床试验登记与信息公示平台登记的数据显示出类似比例：2016年启动的药企发起的药物临床II期和III期试验中国际多中心试验中，我国国际多中心临床试验占比为32%（共140项），这一比例在2014年为21%。
本办法为全球创新药在中国同步开展临床试验、同步在中国上市提供了法规上便利，我国的临床试验质量、水平将会有大幅地提高。
本文摘自《中国医药研发40年大数据》一书