提高mRNA疫苗有效性的新载体！干细胞疗法改善心脏功能！
在过去的一年里，许多研究有了新突破，阐明了新的生物学和药物靶点。以下是2019年的一些令人兴奋的研究，它们推动了生物医学的发展。
1、脑细胞的调控对疾病的影响
日前，美国的科学家Alexi Nott、Inge R. Holtman等人通过一项科学研究绘制了人脑主要细胞类型的调控元件图，以帮助阐明它们在健康和疾病中发育和功能特性的转录机制。据了解大多数与疾病相关的遗传变异存在于基因组的非编码区，许多致病变异通过影响基因表达调控发挥其作用。
研究从6个不同个体切除的皮质脑组织中分离出星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元和少突胶质细胞核，并进行转座可及染色质测序（ataC-seq）分析，以确定200000个特异性细胞核中的开放染色质区域。此外，用染色质免疫沉淀法分析500000个细胞核，然后对组蛋白3标记赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）和赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）进行测序（ChiP-seq），以分别确定每种细胞类型中的活性启动子和增强子。科学家们发现了一种“启动子和增强子之间的一对多关系”，正如之前所确定的。与大多数在细胞类型间共享的活性启动子相比，在不同细胞类型间重叠的活性增强子的相当少。这一发现表明细胞类型特异性主要受增强子的调控。
将连锁不平衡分析应用于全基因组关联分析（Gwas），汇总统计基于单核苷酸多态性的遗传率，确定转录增强子或启动子中神经元特异性变体与精神疾病或行为特征之间的关联。相比之下，阿尔茨海默病风险变异体在小胶质细胞特异性增强子中最为突出。
这些脑细胞类型特异性增强子和启动子相互作用图谱将作为一个有用的资源，用于识别影响神经和精神疾病的基因及其功能的细胞类型。
原文：
https://science.sciencemag.org/content/366/6469/1134
2、有助于减弱抗生素耐药性的新化合物
在过去的50年里，抗生素的发现率急剧下降，而耐药性的发生率却急剧上升。抗生素有效性的下降是我们这个时代最大的健康威胁之一。作为应对，世界卫生组织公布了一份急需新抗生素的细菌名单。最近，有两项最新的研究报告说，新的化合物可能有助于对抗抗生素耐药性。这两份来自美国的Imai, Y、Meyer, K和加拿大的 Tomasz L. Czarny、Omar M. El-Halfawy等人的报告已在Nature发布。
Imai，Meyer等人发现了一种选择性杀死革兰氏阴性杆菌的新抗生素。在他们的研究中，论证了有用的化合物可能存在于需要产生抗生素（例如抵御外来入侵物种）的共生体中，它们对宿主是无毒的。以原线虫的共生体为研究对象，筛选了一个发光杆菌和嗜线虫杆菌库，研究它们对大肠杆菌体外生长的抑制作用。光弹藻浓缩提取物产生一个抑制区，用高效液相色谱法对其有效部位进行了鉴定。随后的质谱裂解和核磁共振证实了该活性化合物的结构，命名为Darobactin。
在另一项研究中，El Halfawy等人在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中发现一种能逆转β-内酰胺耐药性的抗病毒化合物。抗病毒化合物是一种很有前途的抗生素替代品或佐剂，因为它们不会产生导致耐药性增强的压力。研究者对金黄色葡萄球菌中的45000种化合物进行高通量细胞筛选，目的是鉴定既能削弱毒力又能逆转抗生素抗性的分子。最后鉴定出一种有效的化合物（MAC-545496），它能逆转对各种β-内酰胺类抗生素的耐药性（即降低最低抑菌浓度），包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类。MAC-545496能单独抑制金黄色葡萄球菌（S.aureus）感染的麦氏凯旋藻（Galleria mellonella）幼虫的毒力，并能抑制巨噬细胞内生物膜的形成和降低金黄色葡萄球菌的存活率，所以MAC-545496在治疗MRSA感染方面具有一定的应用价值。
这些研究共同强调了投资于发现研究的重要性，因为它们可以发现急需的抗菌药物的新来源。
原文：
1.https://www.nature.com/articles/s41586-019-1791-
2.https://www.nature.com/articles/s41589-019-0401-8
3、用于个性化治疗的定制设计寡核苷酸
在最近来自美国的Jinkuk Kim等人发表在新英格兰医学杂志上的一项研究中，一种定制设计的反义寡核苷酸被用来治疗一个病人的一种独特的巴顿病。这项研究开创了在基因测序基础上快速发展个体化治疗的先例。
这项研究是由美国波士顿儿童医院的Yu Timothy领导的，他通过社交媒体遇到了一个6岁的女孩。她被诊断为巴顿病，一种常染色体隐性遗传疾病；她的症状包括视力丧失、跌倒、构音障碍、吞咽困难、癫痫发作以及大脑和小脑萎缩。
基因检测显示小女孩的MFSD8基因有一处突变，与巴顿病有关。然而，当一种隐性疾病出现时，第二种突变也是在预料中的，只是还没有发现。基于在整个外显子组和基因组测序和分析方面的背景，Yu Timothy和同事着手进行分子诊断。全基因组测序显示了一个以前未被发现的内含子突变。这种突变改变了MFSD8的剪接，降低了正常基因产物的表达。这种突变的生物学基础与脊髓性肌萎缩症的因果突变相似，在此基础上，研究者根据诺西那生钠的原理开发了一种定制设计的寡核苷酸。
研究小组设计了多个寡核苷酸的靶向MFSD8剪接变体，并从患者的成纤维细胞中挑选出最有效地增加正常基因表达的一个。这种寡核苷酸（称之为milasen）是为临床用药而开发的，在一项扩大的试验性新药申请下，其临床研究获得了FDA的许可。
原文：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1813279
4、新型脂质纳米粒提高mRNA疫苗的有效性
癌症疫苗的设计目标是肿瘤相关抗原，这些抗原由肿瘤细胞优先表达或是肿瘤细胞特有的。尽管mRNA疫苗比合成肽疫苗或DNA疫苗有许多优点，但在细胞间传递mRNA，并因此诱导强大的免疫活性，是一个挑战。现在，由Daniel Anderson领导的研究小组已经开发出一系列新的脂质纳米粒（LNPs），它们介导mRNA的传递，并通过干扰素基因刺激（STING）途径提供靶向免疫刺激，提高了小鼠抗黑色素瘤的疫苗效力。
通过前期研究，研究小组最后锁定了A2-Iso5-2DC18（A2）和a2iso5-2DC18（A12）两个最有效的mRNA传递载体。然后在表达卵清蛋白（OVA）的B16F10黑色素瘤小鼠模型中测试了两种载体的抗肿瘤免疫反应。A2-mOVA-LNP与A12-mOVA-LNP相比，显示出明显的抑瘤作用，而A12-mOVA-LNP几乎没有抑瘤作用。这种抗肿瘤活性是由高特异性抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应和IFN-γ分泌引起的，两者都不是由多核细胞介导的。当A2-mOVA-LNPs与PD1抗体联合应用时，这种联合治疗显著延缓了肿瘤生长，提高了总生存率。
这种新的脂质纳米粒将靶向佐剂整合到有效的传递系统中，可能将提供一种普遍的疫苗接种方法。
原文：https://www.nature.com/articles/s41587-019-0247-3
5、干细胞疗法改善心脏功能
尽管数十项临床试验涉及数千名患者，他们接受了干细胞治疗，希望再生梗死的心脏组织和改善心脏功能，但这种方法的疗效仍然值得怀疑。现在，Jeffery Molkentin和他的同事在《Nature》杂志上发表的一篇论文中报告说，干细胞疗法确实可以改善心脏功能，但它是可以触发急性炎症性伤口愈合反应，而不是像以前认为的那样通过形成新的心肌细胞。
此前临床研究了使用含有KIT+造血干细胞的骨髓单个核细胞（MNC）在心肌梗死后再生心脏的可能性。这些临床试验的基本原理是观察到，在心肌缺血损伤的动物模型中，干细胞治疗对心功能的改善是适度但一致的，但这种改善是否与新心肌细胞的生成有关尚不清楚。Molkentin解释说：“我们在2014年的《Nature》杂志的论文中表明，无论是在基线、损伤还是发育过程中，KIT+成体干细胞都不会在小鼠心脏中明显产生新的心肌细胞，这项工作使我们质疑一般心脏细胞治疗的前提，这些细胞注入心脏后是否真的变成心肌细胞，以及使用细胞治疗的所有人类临床试验的作用机制。”
为了解决这些未知数，研究人员将先天免疫反应的一种有效诱导剂或生理盐水注入未受伤小鼠的心脏。心脏切片的共焦显微镜评估显示诱导剂处理的小鼠出现急性炎症的组织学病灶，而生理盐水处理的小鼠则没有。
研究的结论是干细胞疗法可以改善小鼠梗死后的心功能，但不是15年前提出的机制。成人干细胞不会使心脏再生或产生新的心肌细胞，但注入活细胞、死细胞碎片甚至诱发炎症的物质，都会通过诱导急性固有免疫反应，增强梗死愈合特性和疤痕动力学，为心脏提供轻微的愈合益处。
原文：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1802-2