独家专访！基因编辑获诺奖，其商业化发展3点关键
近日，国外两位女性科学家发现了基因技术中的超级工具——CRISPR/Cas9基因剪刀，一举获得2020年诺贝尔化学奖，基因编辑技术再次走入人们视线。
基因编辑技术是通过精确识别靶细胞DNA片段中靶点的核苷酸序列，利用核酸内切酶蛋白对DNA靶点序列进行切割，从而完成对靶细胞DNA目的基因片段的精确编辑。目前，Editas Medicine、Intellia Therapeutics、eGenesis等公司，均在白血病、癌症等领域，布局研发管线，以试图解开基因编辑谜团，探索生命科学奥秘。
作为国内首批运用CRISPR/Cas基因编辑技术进行基因药物及诊断产品开发的企业，高圣生物医药早在2013就进行了CRISPR技术相关研究，目前已经升级到CRISPR/CAS13a。近日，药智访谈独家专访了高圣生物医药董事长周勇，听听他眼里的“基因魔剪”。
高圣生物医药董事长周勇
记者：基因编辑技术发展前景是怎么样的？高圣如何布局？
周勇：基因编辑技术获诺奖，不负众望、实至名归。目前研究最多的是，在人类疾病诊断及治疗中的应用。随着科学家对疾病致病机理和基因编辑越来越深刻的认识，以及对基因编辑方法的不断改良，基因编辑逐渐从实验室走向临床的广泛应用。
值得注意的是，随着CRISPR-Cas机理的逐步揭示和新的Cas酶（Cas12/Cas13/Cas14）的发现，科学家们发现这个系统非常强大，可以精准高效地实现基因编辑，比如对某个基因的敲除、插入和替换等，而CRISPR系统的序列特异性识别能力已经被应用在越来越多的领域，相比前两代基因编辑技术ZFN与TALEN，新一代CRISPR技术具有成本低、制作简便、快捷高效的优点，非常有助于基因定点编辑技术的商业化发展，被称为编辑基因的“魔剪”。国际几大CRISPR技术公司也纷纷与诺华、Juno、拜耳等制药公司合作，在商业化道路上不断探索。
在CRISPR的优化以及应用上，中国一直走在前面，目前，CRISPR/Cas9技术已发展到了CRISPR/Cas12/Cas13/Cas14等改进系统。该技术未来商业化发展关键有3点：第一，CRISPR-Cas9系统作为一种应用广泛的研究工具，拥有强大的基因定位能力，催生出了一条疾病的快速分子诊断的新赛道，特别是新发现的Cas12/Cas13/Cas14，使得CRISPR系统在病原体的快速诊断和肿瘤基因检测领域的应用潜力巨大；第二，基因编辑技术可以做转基因疾病动物模型更好地做新药效果测试,借助CRISPR，可以更容易得到细胞模型、动物模型，无论是小鼠模型，还是非人灵长类动物模型，比以前快捷高效很多。通过基因编辑我们可以很快速地获得非人灵长类动物模型，这些模型肯定与人类越来越接近，可以帮助科学家发现更多的宝贝；第三，与现在最火的细胞治疗技术“CAR-T”配合，对健康供体T细胞进行编辑改造，从而制备大量CAR-T细胞供不同患者治疗使用。
高圣医药从2013年开始瞄准CRISPR技术，引进并组建起一支研发队伍，搭建起了CRISPR/Cas靶向基因修饰药物开发平台，成为国内首批运用CRISPR/Cas基因编辑技术进行基因药物及诊断产品开发的企业与平台，现已升级到CRISPR/CAS13a，拥有基因编辑相关发明专利7项。
在分子诊断领域，高圣旗下威斯腾诊断通过运用CRISPR/Cas9技术，开发出全国首创快速荧光原位杂交（FISH）肿瘤诊断试剂盒，该试剂盒创新性地将Cas9基因定位功能与肿瘤病理诊断金标准FISH技术完美结合，实现肿瘤靶标的精准定位定量检测，与原来的普通原位杂交试实验方案相比，可从3-5天浓缩到1小时内，兼顾了精准、快速、简便、成本低的市场优势，非常有利于肿瘤病理诊断金标准FISH的普及，其应用前景广阔。
除了CRISPR-Cas9，近几年来还发现了一些新的系统，找到了Cas家族的其它一系列核酸酶Cas12/13/14，Cas12/13/14普遍存在第二个酶活结构域，当蛋白正确结合到靶向序列时，能够激活这一结构域，切割探针小分子，实现从待检序列信息到荧光信号的转化。基于它们的这一特点，在医学检测领域需要靶向检测已知序列的情况下，能够实现普通实时定量PCR所无法达到的灵敏度，摆脱对实时定量PCR仪的依赖。今年新冠疫情爆发，高圣医药CRISPR研发团队成功研发基于CRISPR/Cas13a分子诊断技术的新冠病毒快速核酸试剂盒，该技术将CRISPR/Cas13a系统原理创新应用于新冠病毒核酸检测上，设计能够特异性识别新冠病毒的向导RNA（结合的Cas13a蛋白），如果样本里有新冠病毒的存在，与之结合的向导RNA就会激活Cas13a蛋白去剪切所有RNA，根据此特性可达到灵敏、快速检出新冠病毒的目的。
在疾病治疗与新药研发领域，高圣医药以CRISPR/Cas技术为核心，立项布局，包括CRISPR/Cas9靶向敲除人PD-1免疫治疗、CRISPR/Cas9抗乙肝病毒基因药物研发，CRISPR/Cas9抗丙肝病毒基因药物等。
记者：体外诊断已成为精准医疗的首要一环，在您看来，国内体外诊断行业的现状如何？有哪些发展机遇？
周勇：近几年IVD行业得到了迅猛发展，已经成为医疗市场最活跃的行业之一，其中分子诊断是体外诊断的重要组成部分，基于分子诊断高特异性和高灵敏度等特点，已成为临床检验诊断学的热门研发方向。但与国外行业巨头相比国内企业仍然缺乏自己的核心技术，对于上游的原料价格没有定价权，一些前沿技术被国外巨头垄断。
对于企业来说，要形成极具市场竞争力的核心技术，并逐渐将其应用于疾病早期快检。并且要时刻关注领域的前沿进展，把握着企业的发展方向，除了把国际项目引进来之外，也让更多地项目走出国门。
分子诊断行业未来有很多发展机遇，在遗传性疾病、感染性疾病的诊断，以及肿瘤诊断方面具有独特的优势和价值，将朝着高效、准确、灵敏和无创的方向发展，其技术优势和巨大潜力也将极大的推动现代检验医学的发展，并在更深层次上揭示疾病的本质，指导临床诊断和治疗，未来市场发展不可预计。
记者：作为深耕医药行业20年的专家，在您看来，创新药研发难点、痛点有哪些？
周勇：随着13亿多人口的医疗保障水平不断提高，我国生物医药产业蕴藏着巨大的市场空间，但与世界先进国家相比，我国生物医药产业在创新药物的研发还存在一些差距。
全球创新药起步于上世纪末，1980年以来，制药行业法规不断完善使得仿制药的临床研究成本大幅上升，迫使仿制药生产企业寻求新的出路，各大传统药企也纷纷布局新药研发寻求转型升级。但是创新药研发需要高投入、高水平人才、以及周期长等特点，也让我国生物医药企业在开发创新药物过程中面临诸多痛点、难点。
1
高层次人才引进问题。
一款创新药物的成功面世，往往需要经历靶标筛选、临床前研究、临床试验、临床审批、新药申请、上市及检测，每一环节都需要大量人才，特别是复合型高层次人才。所以吸引高层次人才、留住优秀人才、培养实用型人才对一家生物医药企业来说显得尤为重要。
企业应深深意识到人才对于创新药研发的重要性，建立起自己的科技专家库，包括国内外、多学科专家顾问团队，联合开展研发项目的国际合作，建立和完善人才激励措施和培养计划，以推动创新药物的研发进程。
2
新药研发方向的市场细分定位。
如今，信息透明化程度越来越高，新药热门靶点往往会受到众多药企的高度关注，导致同质化研发现象严重，竞品短期内蜂拥而至，创新药的市场竞争越来越激烈。所以市场定位、创新药项目发现、管线构建等对于国内创新药企业的发展至关重要，更多的企业选择与国内外顶尖的研究机构合作进行管线和领先技术平台的快速布局，另外国内企业也开始更多关注全球范围的first-in-class或Best-in-class潜力药物，只有进行研发方向的细分与切割，未来产品上市以后才经得住市场的检验。
3
专项资金加持，助力新药研发。
创新药研发是一项高门槛、高投入、高风险、长周期的精细化工程，很多优秀的研发项目由于资金链供应问题都止步于临床前阶段。高圣医药旗下“高创汇”生物医药专业众创空间与早期药物发现与孵化中心，可以对一些有价值的临床前早期项目进行投资与孵化。希望今后更多有眼光的创投机构和上市企业能够一起对生物医药产业投资端口前移，也把一些投资机会留给未来有前景的临床前早期项目。助推这一些早期项目迈过生物医药研发的“死亡之谷”，可以让更多有价值的创新药，可以顺利进入临床研究阶段乃至获批上市。
记者：在竞争激烈的CRO行业，高圣生物医药能够牢牢占据市场份额的原因在哪里？竞争优势表现在哪几方面？
周勇：目前我国人源化模式动物及药效学评价细分CRO赛道优质企业较少，高圣医药根据市场需求，结合人源化模式动物的特色，聚焦“人源化模式动物药物筛选、早期药物发现及药效学评价CRO体系及平台”建立，形成市场差异化的CRO服务体系，有利于资源的优化配置，弥补了CRO市场细分赛道空白。
一方面，高圣医药拥有丰富的模式动物资源，具有自主知识产权基因编辑模式动物模型30余种，应用领域涉及肿瘤、传染病、免疫、心血管等疾病的药物筛选及药效评价。另外我们具有成熟的基因编辑模式动物制作技术和经验，形成了高效的动物模型构建方法库，建立了完善的疾病模型以及人源化动物模型库，可根据客户需求提供有效的动物模型并进行药效学评价、安全性评价（GLP）、致癌性评价等。
另一方面，在早期药物筛选方向我们拥有靶标发现及药物筛选平台，拥有siRNA/shRNA/cDNA文库可以进行高通量高内涵功能基因组以及小分子先导化合物筛选，发掘潜在新药靶点，如激酶小分子抑制剂等。其次，利用我们与澳大利亚高校合作的海洋化合物粗提物库和中药单体化合物库可进行先导药物筛选。另外，依托我们与美国天普大学团队共建的QPatch-16离子通道/生物膜片钳筛选工作站，能够进行中通量筛选(MTS)、对各种离子通道药物的初、次级筛选、先导化合物的发现和优化、药物的安全评价、药物靶点的定位等。同时，高圣医药还拥有全球独家的纳米抗体库和蛋白制备工艺，也可以对外开放进行疾病治疗新靶点的纳米抗体序列筛选，以及后期的蛋白表达、抗体制备相关服务。
记者：您认为CRO企业如何实现价值最大化？
周勇：药物研发每个阶段都需有很多细节支撑，CRO企业的使命就是助力药企完成各个环节的研发工作，目前我国CRO产业正处于渗透率不断提高，快速发展的时期，保守估计，未来几年中国CRO行业市场增幅20%左右，市场规模接近1000亿元。
要保证CRO企业在竞争激励的市场环境中脱颖而出，实现价值最大化，重要的是挖掘自己在细分CRO市场的竞争强项。打个比方，现阶段CRO市场非常缺乏人源化模式动物及药效学评价细分赛道的优质CRO企业，主要原因是对于企业来说，该细分领域既需要有生命科学领域高学历背景的专业人才，也需要熟练掌握高难度技术（如分子、病理等）的技术人才，因此限制了该环节的商业化发展，而此环节又是新药研发过程中非常重要且必不可少的。因此，紧紧抓住市场痛点和空白领域，发挥出自身的核心竞争优势，开辟出具备市场竞争力的CRO细分服务，才能实现价值最大化，才能在市场中站稳脚跟。
另一方面，作为早期药物发现与筛选CRO企业，可以为客户提供生物医药研发更为上游的机制研究、靶点验证、通路研究、功能验证。通过分子生物学、细胞生物学、基因组学术等技术为客户提供完美及多元化的服务。为客户在创新药研发之路上为客户排雷、扫雷，降低研发风险。和客户形成协同效应，搭建有自己特色化与一体化兼并的优势CRO平台。
生医药物与大健康行业当下是最具有发展机遇的时期，作为CRO企业负责人，最重要的是有一颗对生物医药行业热爱的心，具备自我学习能力和知识更新的能力，有战略眼光和行业解读能力，定能扬帆远航，一举成功。
专家简介
周勇,教授、硕士生导师，重庆市创新创业领军人才，澳大利亚新南威尔士大学联合PI，全国生物医药产业园区联盟副秘书长，威斯腾生物转化研究院执行院长、高圣生物医药董事长。
具有医学，药学，基础科学研究，分子生物学，细胞生物学，病理学，蛋白组学，企业经营战略管理等多学科背景和丰富的生物医药项目管理、成果转化实战经验。担任全国多家生物医药产业园区产业顾问和评审专家，多次参与国家“863”、“973”等重大专项科研项目，主持多项重庆市产业研发项目以及自然科学基金项目。专注于肿瘤早筛、快速诊断产品，以及纳米抗体药物开发，多年潜心研究，形成多项企业核心竞争技术，以第一发明人申请生物医药相关发明专利 50 余项。
获得重庆市高层次特殊人才支持计划人选、重庆市科技创新创业领军人才、重庆市2019年年度新锐渝商等荣誉，现任中国抗癌协会肿瘤代谢专委会委员、中国毒理学会常务理事等职位。