老药新用

针对EGFR突变研发的小分子靶向药，吉非替尼、厄洛替尼，是人类有史以来研发出来的最早的、针对实体瘤的高效、低毒的靶向药。时间上比这两个药物更早的格列卫，最初是治疗白血病的；另一个时间上更早的靶向药赫赛汀，是一个需要静脉注射的大分子药物。

吉非替尼、厄洛替尼问世，至今已经有20年的历史，已经成为晚期EGFR突变的肺癌患者，最熟悉的药物。不过，由于疗效更好、生存期更长、副作用更小的第三代EGFR靶向药的上市，目前吉非替尼、厄洛替尼在肺癌中的应用空间越来越小，大有“英雄迟暮”的意味。

然而，话不能说的这么绝。这些久经考验的老药，正在其它常见实体瘤中开疆拓土，甚至在精准检测的指导下，时不时给人带来意想不到的惊喜。比如，近日，上海肿瘤研究所的教授们就在《自然》杂志上发布了一项振奋人心、举世瞩目的晚期肝癌治疗新突破。

不可手术的中晚期肝癌，以介入、射频、放疗等局部治疗联合药物治疗为主要治疗手段，药物治疗上主要是PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗，以及以仑伐替尼、瑞戈非尼、贝伐单抗为主的抗血管生成的靶向药，目前最流行的的一线治疗就是让这两类药物强强联合，比如PD-1抗体K药联合仑伐替尼组成的“王炸组合”，或者国产的PD-1抗体达伯舒联合国产的贝伐单抗达攸同组成的“双达组合”……不过，针对这些药物的耐药不断发生。

到底是什么原因导致了中晚期肝癌患者对现有的靶向药耐药，一直以来是困惑学术界的难题。

这一次的重磅研究，经过精细而严谨的分析发现：EGFR信号通路代偿性激活，是仑伐替尼治疗中晚期肝癌耐药的重要原因。体外细胞和动物实验均提示：对于由于EGFR信号通路代偿性激活而导致药物耐药的肝癌患者，联合使用仑伐替尼和吉非替尼，可以破解耐药。

基于上述体外研究的成果，上海仁济医院的教授启动了一项小规模前瞻性临床试验，招募那些仑伐替尼治疗耐药（大部分是PD-1抗体也耐药）且EGFR高表达的中晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合吉非替尼治疗，12名患者入组并接受了治疗，结果显示：4名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。

下图展示了两位联合治疗后，肿瘤大幅度缩小的成功案例：

仑伐替尼单药或联合PD-1抗体治疗中晚期肝癌，有效率不足50%，也就说超过一半的患者对目前已有的治疗是无效的。对于这类患者，检测一下EGFR表达，免疫组化几百块钱就能做，对于那些高表达的病人，或许仑伐替尼联合吉非替尼这样两个老药的新组合，是值得尝试的新方案。

除了肝癌，事实上，食管癌里，也有部分患者，对吉非替尼是敏感的。

十几年前，曾经有一项入组了450名患者的国际多中心三期临床试验，对比吉非替尼500mg和安慰剂治疗晚期难治性食管癌患者的疗效，结果整体而言，试验是失败的，吉非替尼并未延长难治性食管癌患者的中位总生存期。

不过，对其中340名可以获取足够多肿瘤样本的受试者，进行了EGFR表达量的检测后，临床试验数据再一次分析后发现：那些EGFR高表达或者EGFR基因扩增的中晚期食管癌患者，或许是能从吉非替尼治疗中获益的。

292名顺利完成EGFR检测并且有明确结果的患者中，有59名患者是EGFR高表达/扩增的，在这59名患者中，吉非替尼相比于安慰剂明显提高了治疗的控制率（37%vs 14%）、延长了生存期（1年生存率13% vs 0%）。

从这项研究中，我们可以发现大约20%的食管癌患者是EGFR高表达或基因扩增的，这部分患者在其他治疗均失败后，或许值得试一试吉非替尼这个老药。不过，前提还是一样的，标准治疗失败、精准检测后明确是EGFR高表达或基因扩增。

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参考文献：

[1]. EGFRactivation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021 Jul21.  doi: 10.1038/s41586-021-03741-7

[2]. Gefitiniband EGFR Gene Copy Number Aberrations in Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2017Jul 10;35(20):2279-2287.

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