【综述】细胞外膜泡与血管新生

在过去十年中，已经发现包括凋亡小体、微泡和外泌体在内的细胞外囊泡（EVs）已成为正常生理和病理状况下细胞间细胞通讯中的重要参与者。EVs封装并传送到相邻或进一步传输到更远的细胞的各种生物活性分子，在靶细胞中它们可诱导各种信号级联。传递给靶细胞的信息取决于EV的组成，这是由EV生物发生期间的起源细胞和周围的微环境决定。在其在生物反应调节中的多方面作用中，EVs在血管发育、生长和成熟中的参与已被广泛记录，并且它们在再生医学或血管生成相关疾病中的潜在治疗应用越来越受到关注。衍生自各种细胞类型的EV具有向内皮细胞递送复杂信息并诱导促血管生成或抗血管生成信号传导的潜力。作为动态系统，为了应对微环境的变化，EV适应其货物组成以微调血管形成过程。该综述回顾了目前关于来自各种细胞起源的微泡和外泌体在血管生成中的作用的知识，特别强调了基础机制，并讨论了其治疗应用的主要挑战和先决条件。

主要内容包括，EV的形成、分子特征、参与细胞间交流与靶细胞的相互作用；内皮细胞、内皮克隆形成细胞、间充质干细胞、血小板、白血球、红细胞等细胞来源的EV与血管新生的关系；基于EV的促血管新生治疗应用、EV生产过程中的细胞来源与培养条件选择、EV的浓度、纯度、体内给予EV后的去向分布等。

表 1：Exosomes、Microvesicles和Apoptotic Bodies的主要特征比较

表 2：细胞外膜泡参与血管新生调节的主要机制

图 1. 内皮细胞（EC）衍生的细胞外囊泡（EV）调节血管发生的机制。 EC释放富含miRNA（如miR-214和miR-126）的EV，转移到受体EC并诱导促血管生成信号。EV包含功能性基质金属蛋白酶，其通过细胞外基质组分的降解促进血管发生。Dll4被EV转移到EC，并诱导Notch受体内化和尖端细胞（tip cell）形成。EV表面携带有与β1整合素相互作用并诱导Rac1-ERK1/2-ETS1信号传导的组织因子，导致CCL2的分泌增加。EVs运输复杂的uPA/uPAR，其通过纤溶酶产生刺激血管生成。存在于EV表面上的磷脂酰丝氨酸与CD36相互作用并诱导Fyn激酶信号传导，其导致氧化应激增加和血管发生的抑制。

图2. MSC衍生的细胞外囊泡（EV）调节血管发生的机制。为了应对缺氧，间充质干/基质细胞释放含有活性pSTAT3和核因子（NF）-κB途径相关蛋白的EV，其转移到受体内皮细胞（EC）并促进促血管发生蛋白的转录。EV含有并转移到EC中的几种生长因子包括PDGF、FGF、EGF、VEGF、SCF和c-kit。Wnt存在于EV中并且通过与其受体的相互作用，促进参与血管生成的几个分子的转录。EVs通过转移各种miRNA来刺激血管形成。其中，miR-31通过抑制HIF-1α抑制因子起作用，miR-125通过抑制Delta-like 4（Dll4）促进尖端细胞（tip cell）的特化。

图3. 血小板衍生的细胞外膜泡（EV）调节血管发生的机制。血小板衍生的EV含有诱导内皮细胞（EC）中的促血管生成信号传导的各种生长因子和趋化因子。存在于EV表面的磷酸肌醇磷酸（S1P1）诱导PI3K活化，并与VEGF和bFGF一起促进血管生成。血小板释放的EV通过增加其膜分子和可溶性因子的表达来刺激循环血管生成细胞的促血管生成潜力。通过转移NADPH氧化酶的p22phox和gp91亚基并增加EC中的氧化应激，血小板衍生的EV可以抑制血管生成。

表3. 细胞外膜泡的转录组、蛋白质组、脂质组的分析

参考文献：

Todorova, D., et al. (2017). "Extracellular Vesicles in Angiogenesis." Circ Res 120(10): 1658-1673. IF=11.551