近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院蔡秀军教授、梁霄教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF=13.493）上发表文章，报道了外泌体circRNA介导肝癌索拉非尼耐药性细胞间传播的新机制。
肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，全球发病率不断上升。在2018年，HCC是全球第六大最常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的第四大主要原因。索拉非尼是首个获得FDA批准的晚期HCC靶向治疗药物。先前的一项研究表明，索拉非尼使不符合肝移植或切除术资格的晚期HCC患者的中位总生存期（OS）延长了2.3−3个月。但是，许多HCC患者在治疗数月后对索拉非尼的反应较差或出现耐药。通常在治疗后6个月内观察到HCC对索拉非尼的耐药性。证据表明，索拉非尼对HCC的原发性和获得性耐药涉及多种机制，包括自噬、上皮-间质转化、癌症干细胞、肿瘤微环境和表观遗传调控，并涉及许多信号传导途径，例如Wnt/β-catenin、TGFβ、Ras/MEK/ERK、PI3K/Akt、TNFα/NF-κB和JAK/STAT途径。然而，索拉非尼耐药的机制，特别是在体内和肝癌病人，还没有被很好的研究，仍然知之甚少环状RNA（circRNA）是一类内源性非编码RNA（ncRNA），它们在真核转录组中显示复杂的组织和阶段特异性表达。与线性ncRNA相比，circRNA由于其闭环结构更加稳定。越来越多的证据表明circRNA在各种与癌症相关的过程中的发挥作用，例如肿瘤形成、进展、复发和耐药性。circRNA的最著名功能之一是通过直接结合mRNA充当miRNA海绵。例如，ciRS-7是第一个被广泛表征的circRNA，它与miR-7结合并作为特定的miR-7抑制剂来调节各种癌症中miR-7下游的基因。最近的研究表明，circRNA也可以通过与蛋白质相互作用发挥功能。例如，显示circRNA-FOXO3通过与p21和CDK2.8形成三元复合物来抑制细胞周期进程。外泌体是一类细胞外囊泡，在许多生理和病理学过程中起着至关重要的作用，例如维持正常的生理状态、调节免疫反应和刺激肿瘤的进展。肿瘤衍生的外泌体在肿瘤进展中起着重要而基本的作用。最近的研究表明，肿瘤来源的外泌体可能在包括HCC在内的各种恶性肿瘤中作为耐药性的传递者。此外，circRNA在某些癌症的外泌体中富集，因此可以用作一类基于外泌体的癌症生物标志物。然而，外泌体传递的circRNA是否以及如何参与癌症（尤其是在HCC中）仍然未知。该研究发现circRNA_104797（我们将其重命名为circRNA-SORE(a circular RNA upregulated in sorafenib-resistant HCC cells)）对于维持和扩大索拉非尼在HCC中的耐药性至关重要。在耐索拉非尼的HCC细胞中circRNA-SORE被上调，而沉默circRNA-SORE则显著增加了索拉非尼诱导的HCC细胞凋亡。机制研究表明，circRNA-SORE与细胞质中的YBX1相互作用，从而防止了PRP19介导的YBX1泛素化和细胞核中降解。此外，发现circRNA-SORE由外泌体传递，而在不同小鼠模型中沉默circRNA-SORE会导致索拉非尼功效显著提高。
CircRNA-SORE通过外泌体传递对索拉非尼的耐药性总之，该研究报道了环状RNA circRNA-SORE在索拉非尼耐药HCC中起着重要作用。在耐索拉非尼的HCC细胞中circRNA-SORE被上调，而circRNA-SORE的敲低会大大增加索拉非尼的细胞杀伤能力。进一步的研究表明，circRNA-SORE与细胞质中的主要致癌蛋白YBX1结合，阻止了YBX1与E3泛素连接酶PRP19的核相互作用，从而阻止了PRP19介导的YBX1降解。此外，体外和体内结果表明，外泌体转运了circRNA-SORE，以在肝癌细胞之间传播索拉非尼耐药性。使用不同的HCC小鼠模型，证明了通过注射siRNA沉默circRNA-SORE可以基本上克服索拉非尼的耐药性。该研究为通过靶向circRNA-SORE或YBX1克服HCC患者索拉非尼耐药的潜在策略提供了概念验证。
肝癌中circRNA-SORE介导索拉非尼耐药性的模式图XuJ, Ji L, Liang Y, Wan Z, Zheng W, Song X, Gorshkov K, Sun Q, Lin H, Zheng X,Chen J, Jin RA, Liang X, Cai X. CircRNA-SORE mediates sorafenib resistancein hepatocellular carcinoma by stabilizing YBX1. Signal TransductTarget Ther. 2020 Dec 26;5(1):298. PMID: 33361760.
