【AASLD-DILI指南】（临床肝胆病杂志）《2021年亚太肝病学会》：药物性肝损伤指南
药物性肝损伤(DILI)是导致肝损伤的诱因或常见因素，临床表现与急慢性肝病表现相似，目前由于缺乏具有诊断意义的辅助检查手段及发病率低等原因，临床中DILI往往确诊困难。在亚太地区，结核病的高发病率以及传统药物和补充药物的普遍使用导致DILI发病率较高。目前中国的DILI患病率约为24/100 000。亚太肝病学会(APASL)对DILI的共识指南主要关注特异质性DILI，旨在向肝病学专家、胃肠病学专家、内科医生和其他临床工作人员提供DILI的有关信息，提高对DILI的认识、诊断，帮助管理DILI患者的药物使用，同时为抗结核治疗(ATT)引起的DILI的诊断和治疗提供基于临床实践的建议。指南中的证据质量和推荐强度采用GRADE系统评价方法(表 1)。
1危险因素
(1) 年龄可能是老年人胆汁淤积型DILI患病率较高的危险因素。(B)
(2) 女性可能更易患DILI。(C)
(3) 肝细胞型DILI的女性和年轻患者更易进展为急性肝衰竭。(B)
(4) 长期饮酒在对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷和甲氨蝶呤引起的DILI中是一个重要危险因素。(C)
(5) 根据目前的证据水平，妊娠作为DILI的危险因素值得商榷。(C)
(6) 使用如三苯氧胺、甲氨蝶呤等特殊药物时，代谢综合征和肥胖会增加DILI的风险。(A)
(7) 潜在的肝病增加了DILI的发生、不良后果和死亡率的风险。(A)
2诊断
尚无明确的研究或实验手段可以证实某种药物是肝损伤的原因，根据病史、血液检查、肝脏成像和/或肝活检排除其他可能的肝损伤原因对诊断DILI至关重要。准确的用药史、起病史、病程、肝功能化验是诊断的重要线索。大量研究证明使用草药和膳食补充剂(HDS)，其肝毒性会导致DILI。
诊断DILI应至少满足以下条件之一：(1)ALT≥5倍正常值上限(ULN); (2)ALP≥2×ULN(尤其在伴有GGT升高或在排除骨骼原发性病理改变时); (3)ALT≥3×ULN并且TBil＞2×ULN。
目前尚无诊断DILI的特异性生物标志物。DILI的诊断依赖于血清生化学检查和实验室或影像学检查，以排除其他的肝损伤原因。DILI患者应该通过血清生化学检查进行连续监测，直到指标完全正常，以保证诊断的可靠性。R值为血清ALT/ULN与血清ALP/ULN的比值，可以据R值将急性DILI分为以下3类：R≥5提示肝细胞型; R≤2提示胆汁淤积型; 2＜R＜5提示混合型。
所有疑似DILI的患者应常规行腹部超声检查，以排除肝脏局灶性病变和肿瘤、胆道扩张或梗阻以及胰腺病变。也可以根据患者情况考虑完善CT、MRI、MRCP或PET扫描等检查。大量DILI病例报告中描述了肝脏的各种组织病理学特征表明肝组织学结果是非特异性的，不能作为DILI的诊断依据。但在罕见病因所致肝病难以明确诊断时，若肝组织学检查利大于弊，可将其视为最终的诊断方法。
推荐意见：
(1) 对疑似DILI的患者应全面评估，包括了解药物摄入史，根据血清生化学检查评估肝损伤类型，排除其他肝病病因。了解药物对肝脏的潜在不良影响以及对DILI的高度认识可以提高病史记录的准确性。(A1)
(2) 根据第1次可用的生化学检查中的基线血清ALT和ALP比率，可以将DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。R值是反映DILI生化损伤与病理损伤模式的标准化的可靠指标。(B1)
(3) 药物诱导的自身免疫性肝炎并不少见，需要全面的研究，包括自身免疫性肝炎的简化评分系统、血清学检测和肝活组织检查。(A1)
(4) 药物相关性脂肪肝是一种罕见疾病，可能是由特定药物尤其是激素引起的。这些药物应被视为脂肪肝的危险因素; 诊断本病前应排除肝病的其他可能原因。(B1)
(5) 在监测DILI过程中，血清Alb、INR和胆红素、ALT水平测定应作为评估肝损伤严重程度的标准工具。(C1)
(6) 所有疑似DILI的患者均应行肝炎病毒学检测、抗核抗体、抗平滑肌抗体和血清IgG水平检测，尤其在肝细胞或混合型肝损伤时。(B1)
(7) 所有疑似DILI的患者应常规行腹部超声检查。如有临床指征，可考虑完善CT、MRI、MRCP和PET扫描。(B1)
(8) 只有在需要排除其他诊断或停用可疑药物后无反应时，可考虑肝组织学检查。(C2)
3因果关系评估
因果关系评估量表在临床中大量应用，但在没有统一标准的情况下对药物不良反应的评估将导致评估人员之间的广泛分歧。RUCAM量表对与DILI有关的7个方面，包括发病时间、病程、危险因素、伴随使用的药物、非药物原因、既往使用的可能导致肝损伤的药物以及再给药的反应进行评估。根据总分，将患DILI的可能性分为排除(＜1分)、不太可能(1~2分)、可能(3~5分)、很可能(6~8分)或极有可能(＞8分)。最新的美国和欧洲指南建议使用RUCAM作为正式评估药物和肝损伤之间因果关系的首选方法。
推荐意见：
(1) RUCAM量表是指导系统客观评价疑似DILI患者的首选因果关系评价方法。(C)
(2) 亟待验证新的生物标志物，以早期检测和评估特发性DILI。(C1)
4预后与慢性化
DILI的预后多变，当出现以下危险因素时提示预后不良：(1)发病时胆红素升高; (2)肝细胞损伤; (3)使用某些药物如异烟肼、卤烷和磺胺。肝细胞损伤、女性、高TBil水平和高AST/ALT是急性肝衰竭的独立危险因素。慢性DILI的真实发病率受社区高发的脂肪肝和酒精性肝病的影响很难确诊。
5治疗
治疗DILI的关键原则是：(1)高怀疑指数及时诊断; (2)识别致病因素; (3)在不可逆转的肝损伤之前及时停药。
消胆胺可通过干扰来氟米特及代谢产物的肠肝循环而加速其清除。左旋肉碱是可用于急性过量或治疗性剂量丙戊酸盐引起的肝毒性和肝性脑病解毒剂。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前体，是对乙酰氨基酚肝毒性的解毒剂。NAC联合泼尼松龙治疗由氟吡啶引起的严重特发性DILI，2周内ALT、AST和INR明显改善。NAC可降低与肝性脑病和不良预后有关的IL-17，并通过降低ALT和胆红素水平改善肝损伤，但在儿童中未显示出益处。熊去氧胆酸(UDCA)可改善药物所致的淤胆性肝损伤，但尚无对照试验表明UDCA对DILI有益。
约40%的特发性药物性急性肝衰竭(DILI-ALF)需要肝移植。肝移植治疗DILI-ALF可在1至5年内获得约70%~80%的生存收益。在ALF中，高容量血浆置换可以改善患者的无移植存活率。
推荐意见：
(1) DILI的早期诊断, 及时停药, 避免重复使用致病药物十分重要。
(2) 来氟米特诱导的DILI推荐使用消胆胺以加速排泄。(B2)
(3) 左旋肉碱是丙戊酸引起的肝毒性或高氨血症的解毒剂。(B2)
(4) NAC是对乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒剂(A1)。NAC与泼尼松龙合用可改善氟吡汀诱导的DILI的肝生化指标和功能(B1)。
(5) UDCA可改善胆汁淤积型DILI患者的肝酶活性，但是否有助于肝损伤尚不确定。(C2)
(6) 除上述情况外，尚无足够的证据推荐胆碱胺、肉碱、NAC和UDCA用于DILI。(C2)
(7) DILI-ALF急需考虑肝移植。(B2)建议成人DILI-ALF患者静脉注射NAC。(A1)
(8) 在肝移植不可行或肝源无法获得的情况下，可行高容量血浆置换。(C2)
6预防
6.1 肝功能监测的价值
DILI最佳治疗是及早诊断，并在症状出现前停药。肝酶升高是怀疑和诊断DILI的第1个迹象。连续肝功能检查(LFT)的概念旨在较早阶段识别易患DILI人群，以便及时停药。既往存在病毒性肝炎，或慢性肝病，或饮酒，或有任何其他危险因素的患者均有必要增加监测频率。指南建议在异烟肼治疗最初的8周内每2周监测1次LFT，之后每4周监测1次，直到抗结核治疗结束。ALT＞3×ULN并伴有乏力、黄疸、恶心伴或不伴腹痛症状，或在无症状时ALT＞5×ULN均应停药。
如果长时间服用潜在的肝毒性药物(如异烟肼或联合抗结核药物)，建议行LFT; 如果转氨酶显著升高应考虑停药。(A)
6.2 类效应和交叉反应
某些药物发生DILI的风险很高。了解类效应和交叉反应的重要性在于当患者出现DILI时换用肝毒性最小的次选药物。
为DILI患者选择替代治疗时，了解类效应和交叉反应十分重要。(A)
7传统医学和补充医学-中药性肝损伤
阿育吠陀及相关草药(AHM)与DILI相关的发病率、分布和决定因素的研究很少。
由于大多数患者不主动报告传统中医药(TCM)/HDS用药史，因此仔细询问用药史获取TCM/HDS的用药信息是诊断的关键。TCM/HDS相关DILI通常因诊断较晚而比常规药物所致的肝损伤更严重。诊断策略与常规药物所致肝损伤的诊断策略相同。综合分析TCM/HDS的用药史、临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查，甚至肝组织学检查，排除其他肝损伤病因，可最终明确诊断。AHM相关DILI的诊断是排除性的。在混合草药制剂或可能含有掺假和污染物的情况下很难确定实际的草药成分。为排除竞争原因或确定潜在的慢性肝病与预后不良相关的肝损伤组织学类型时推荐肝活检。
RUCAM可能不是TCM/HDS肝毒性因果关系评估的最佳选择。在临床上，中国食品药品监督管理局(CFDA)起草的因果关系评估指南中提出了证据链方法，但还需进一步验证。DILI归因于AHM重要的是按照专家共识确定所需关键元素的最小数量评估因果关系，应尽可能检索和分析牵涉到的药物，以检测潜在的毒素、掺杂物和肝毒性重金属，这些都可能有助于预后评估。
TCM/HDS产品并不总是安全的，越来越多的证据表明，它们可以诱导所有类型的肝损伤，包括一些特殊的表型。临床表现非特异性且多种多样，从无症状的肝酶升高到ALF不等。AHM相关DILI患者可仅有肝功能检查异常，也可出现乏力、食欲不振、腹痛、急性或慢性肝炎或包括药物诱导的自身免疫性肝炎在内的肝病症状。
及时停用可疑TCM/HDS是最重要的策略。通常是支持疗法。这包括使用UDCA、消胆胺、皮质类固醇、NAC、营养疗法及血浆置换或其他体外肝脏支持。异甘草酸镁(MgIG)是一种有效安全治疗DILI的甘草酸制剂，已被CFDA批准用于治疗DILI引起的急性肝细胞损伤。用药期间必须对肝损伤进行监测，直到痊愈。ALF或慢加急性肝衰竭(ACLF)或疾病晚期的患者需要进行及早识别并寻求肝移植。
TCM/HDS DILI的预防管理包括提高公众对TCM/HDS产品潜在肝损伤风险的认识，对使用潜在风险产品的人群进行定期肝生化检查以便早期发现肝损伤信号，以及监管部门制订TCM/HDS产品潜在肝毒性的监管策略。
推荐意见：
(1) 在诊断TCM/HDS相关DILI时，详细的病史记录和获取TCM/HDS的使用信息十分重要。(C1)
(2) TCM/HDS相关DILI的诊断策略主要是排除其他病因，与常规药物所致肝损伤的诊断策略相同。(C1)
(3) TCM/HDS相关DILI患者应立即停用可疑产品。必须进行监测，直到肝损伤恢复。(C1)
(4) 在中国，MgIG是CFDA批准治疗包括DILI的急性肝细胞损伤的有效药物。(A1)
(5) 在缺乏公私部门及行业合作调查和药物监管的情况下，AHM的使用普及率和AHM相关DILI在一般人群和患者群体中的发病率仍然未知。(B)
(6) RUCAM及系统客观的临床和研究评估，要求报告DILI的最少关键元素，并可用于评估疑似AHM相关肝损伤的患者之间的因果关系。(B2)
(7) 与AHM相关的DILI可出现不同的症状和体征。无论是新发还是潜在的慢性肝病患者可能没有症状，或表现为急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、淤胆型肝炎、肉芽肿性肝炎或窦状隙梗阻综合征。(B)
(8) AHM相关DILI的诊断是一种排除性诊断，时间相关性和因果关系评估可辅助诊断，在多种草药组合或多草药配方的情况下很难识别导致肝损伤的实际药物或成分或其相互作用。但理想状态下才能获得中草药的循证医学证据，临床中往往难以获得。(B2)
(9) AHM相关DILI的诊断不要求肝组织学检查，有条件时建议与草药的检索和分析同时进行，以排除相互竞争的原因，确定潜在的慢性化及预后。。(B2)
(10) AHM相关DILI的治疗首先是停用相关药物，提供支持性和针对性的对症治疗，识别不良预后的临床因素，重要的是及早识别需要肝移植的ALF或ACLF患者。(C1)
8抗结核药物性肝损伤(AT-DILI)
一线ATT中异烟肼、利福平和吡嗪酰胺最常见的严重不良反应是AT-DILI。患者可能没有症状，也可能出现发热、恶心、呕吐、食欲不振、嗜睡和腹痛等非特异性症状。尽管3/4有临床意义的肝炎发生在治疗的前2个月，但在ATT整个治疗过程中肝损伤的风险仍然存在。
在诊断AT-DILI之前，必须排除肝生化检查异常的其他原因。所有患者都需要筛查病毒性肝炎(HAV、HEV和HBV的再激活)、自身免疫性肝炎，并询问其他肝毒性药物的使用情况。
对接受ATT患者行肝生化基线检测和后续监测有助于检测肝毒性的早期发生。AST和ALT水平提示肝细胞损伤，血清胆红素和ALP评估其损伤严重程度。在有黄疸、严重疾病和既往肝病的患者中通过定期检查PT和INR来监测合成功能。APASL制定的指南，与美国胸科学会、英国胸科学会和世界卫生组织制定的指南比较见表 2。
推荐意见：
(1) 所有患者在开始ATT前均应行基线HBsAg、抗HCV、肝生化和腹部超声检查。(B1)
(2) 无AT-DILI危险因素的患者，除非出现症状，否则不建议在治疗期间常规监测肝生化。(A1)
(3) 对于有危险因素的患者，在前8周内每2周监测1次肝生化。此后，每个月1次肝生化检查直到治疗结束，特别是有药物性肝炎危险因素的个体。(B2)
(4) ATT全程必须定期密切监测，严格观察临床症状和评估肝生化检查。大多数肝损伤发生在治疗开始的前2个月。(A1)
9非酒精性脂肪肝病和慢性肝病中的DILI
推荐意见：
(1) 某些药物(如胺碘酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬)有可能引起脂肪肝和慢性肝病。(B1)
(2) 慢性肝病患者易感DILI的认识日益增加。(B2)
(3) 潜在肝病患者的死亡风险增加。(B1)
袁琳娜, 那恒彬, 李武. 《2021年亚太肝病学会共识指南：药物性肝损伤》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(6): 1291-1294.
本文编辑：邢翔宇
公众号编辑：邢翔宇