【微病例】A型胰岛素抵抗综合征一例报道并文献复习
文章来源：中华糖尿病杂志, 2018,10(7) : 497-499
作者：孙晓方 迟学秀 袁鹰 王颜刚 陈颖 邓玉杰
单位：青岛大学附属医院内分泌科
A型胰岛素抵抗综合征（type A insulin resistance syndrome，TAIRS）为常染色体隐性或显性遗传疾病，因胰岛素受体（insulin receptor，INSR）基因突变影响胰岛素与胰岛素受体结合，进而引起胰岛素功能障碍，青少年女性多见，主要表现为严重胰岛素抵抗、高雄激素血症、黑棘皮病，可伴多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）表现[1,2]。1976年Kahn等[3]首次提出TAIRS，目前国内外TAIRS报道少见，发病隐匿，其诊断及治疗无明确标准，临床中易漏诊、误诊。本文报道1例典型TAIRS病例，综合其临床特点、基因突变、治疗及预后以及相关文献进行复习，以提高对本病的认识。
正文
病例资料 患者，女，15岁，因'胡须生长伴体毛增多2年'入院。患者为足月顺产，出生时体重2 900 g，身长50 cm，自幼皮肤粗糙，无明显体毛增多。患者2年前无明显诱因出现胡须生长伴体毛增多，以双上肢及双下肢体毛增多较明显，伴面部及躯干部毛孔粗大及色素沉着，脱发明显，月经未来潮，患者于当地医院就诊，查性激素6项：睾酮3.95 nmol/L（正常值0.22~2.90 nmol/L）升高，促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，FSH）2.6 mU/ml（卵泡期正常值3.4~21.6 mU/ml）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）9.45 mU/ml（卵泡期正常值1.8~11.8 mU/ml），孕酮、雌二醇、泌乳素水平均正常；空腹血清胰岛素146.45 μU/ml（正常值2.6~24.9 μU/ml）升高，为进一步诊治就诊于我科。父母体健，生长发育正常，非近亲结婚，无类似症状，随机血糖正常，否认其他家族疾病遗传史。体格检查：体温37.4 ℃，脉搏84次/min，呼吸21次/min，血压130/82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；身高150 cm，体重41 kg，腰围67 cm，臀围85 cm，腰臀比0.78，体质指数18.2 kg/m2，神志清楚，精神良好，面部、四肢体毛严重，胡须明显，面部毛孔粗大，皮下脂肪无萎缩，牙齿发育正常，头发稀少，颈部黑棘皮样表现，甲状腺无肿大，双侧乳腺隆起，乳房和乳晕呈单个小丘状隆起，伴乳晕增大（Tanner分期Ⅱ期），心、肺、腹部及神经系统查体未见异常，正常女性外阴、阴蒂发育正常，阴毛浓密，倒三角分布（Tanner分期Ⅳ期），双下肢无水肿。辅助检查：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果（表1）提示高胰岛素血症，胰岛素显著升高（>1 000 μU/ml）、胰岛素分泌高峰后移，糖代谢异常，糖化血红蛋白5.3%，性激素6项示睾酮3.65 nmol/L（正常值0.22~2.9 nmol/L）升高，FSH、LH、孕酮、泌乳素、雌二醇均正常，血清抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）4.03 U/ml（正常值<30 U/ml）、抗胰岛素抗体（IAA）7.7 U/ml（正常值<20 3='' c.3769c=''>T（p.Gln1257Ter；Het）（图1），为INSR基因21号外显子无义突变。治疗经过：入院初步诊断为'胰岛素抵抗综合征、多毛症、高雄激素血症、PCOS'，入院前患者仅用达英35（炔雌醇环丙孕酮片）治疗，月经来潮但不规律，入院完善相关检查后最终诊断为'A型胰岛素抵抗综合征'，调整治疗方案为盐酸吡格列酮片联合盐酸二甲双胍增加胰岛素敏感性，保列治（非那雄胺片）抑制雄性激素，达英35促排卵及治疗PCOS。规律随访，治疗2个月、4个月、8个月复查血脂、肝功、肾功、电解质等未见异常，空腹胰岛素、C肽、血糖及血清睾酮随访结果见表2，患者服药后2个月月经来潮且周期规律，胡须及肢体多毛也逐渐减轻，颈部黑棘皮改变不明显，目前患者未出现并发症，病情仍继续随访。
图1 患者胰岛素受体基因突变测序图
讨论
TAIRS为INSR基因突变引起的常染色体隐性或显性遗传疾病，国外报道仅20多例，国内明确报道INSR基因突变的研究仅几例（表3），INSR基因突变可导致INSR合成减少、转运障碍、结合能力降低、酪氨酸激酶活性下降、降解加速等[8]，从而引起一系列临床症状。INSR基因为位于19p13.2-13.3，全长约170 kb，由22个外显子和21个内含子组成，其为2个α亚单位和2个β亚单位通过二硫键组成的四聚体[9]，1~11外显子编码α亚单位，12~22外显子编码β亚单位，编码该受体基因中α亚单位基因突变主要为纯合突变或复合突变杂合子，临床多为严重胰岛素抵抗，主要为矮妖精貌综合征（Donohue综合征）或Rabson-Mendenhall综合征，临床罕见，患者预后极差，多在婴幼儿死亡，而位于β亚单位突变多表现为酪氨酸激酶活性下降或丧失，也可存在于糖尿病患者或正常人[10]，其中TAIRS主要发病机制为INSR基因β亚单位突变。目前研究已发现INSR基因突变位点约90种，主要表现为错义突变、无义突变，插入、缺失突变，重合重排等，其中错义突变最常见[7]。而TAIRS没有明确诊断标准，主要依据患者是否伴肥胖或脂肪萎缩、高胰岛素血症、黑棘皮症以及高雄激素血症，同时应排除存在高胰岛素血症的其他疾病。本例患者青春期发病，主要因体毛增多、原发性闭经入院，入院查体发现面部及四肢体毛严重，面部痤疮、胡须明显，颈部黑棘皮征阳性，行OGTT发现患者存在明显高胰岛素血症，妇科超声示多囊卵巢改变，院外促排卵治疗效果不佳，入院通过INSR基因检测，最终诊断为TAIRS。
TAIRS多为青年女性于青春期出现月经稀发、多毛、痤疮、黑棘皮症等就诊，疑诊多囊卵巢综合征，通过抽血查胰岛素水平而被诊断。既往研究可发现TAIRS青春期女性多发，有相似临床表现：高雄激素、黑棘皮征、高胰岛素血症、血糖异常及伴多囊卵巢等。而高胰岛素血症及胰岛素抵抗为TAIRS共同特征，INSR受体基因突变与其受体结合障碍，导致胰岛素抵抗及高胰岛素血症。而胰岛素为调节性激素合成代谢的重要因素，高胰岛素可引起肝内性激素结合蛋白合成减少，同时刺激卵巢膜细胞分泌雄激素增多，导致高雄激素血症[11]。既往研究也发现高浓度的胰岛素在卵巢诱导IGF-1表达增加，大量激活的IGF-1受体经酪氨酸酶系统逐级放大，促进DNA合成，细胞周期缩短，代谢加强，合成大量雄激素。而高雄激素作用于卵巢，引起卵泡发育异常和成熟障碍。同时高胰岛素血症和胰岛素抵抗导致高黄体生成素血症，后者可促进卵巢分泌过多雄性激素，持续作用于下丘脑和垂体，对LH形成正反馈，而对FSH形成负反馈，维持高黄体生成素作用，造成多囊卵巢样改变表现，可出现多囊卵巢综合征各种表现[12]。TAIRS患者黑棘皮病表现也与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关，后者可与皮肤角质细胞和成纤维细胞内IGF-1受体结合，从而刺激皮肤角质细胞和成纤维细胞过度生长，表皮细胞增生加速，黑色素沉着，最终导致了特征性的天鹅绒样皮损的发生[13]。TAIRS患者糖代谢异常，也与高胰岛素血症及胰岛素抵抗有关，早期血糖可正常，晚期可继发糖尿病，少数甚至可出现低血糖，本例患者OGTT餐后血糖升高，同步C肽及胰岛素测定，结果示存在高胰岛素血症。空腹血糖维持主要依赖于肝糖输出，而高胰岛素抑制这一功能，从而空腹血糖可正常，但是由于胰岛素基因突变致严重胰岛素抵抗，外周组织利用葡萄糖障碍，可引发餐后高血糖；而进餐刺激胰岛素过度分泌，可引起阵发性餐前低血糖。部分患者可合并顽固性脱发，主要与雄性激素增多干扰毛囊细胞的生长代谢有关[14]。
TAIRS治疗无特异性药物，以改善胰岛素抵抗、预防糖尿病长期并发症及减少高雄激素血症的影响为主，同时对症处理[15]。TAIRS预后相对较好，Taylor和Arioglu[16]报道显示预后与胰岛素受体基因位点突变位置或数目相关，故基因诊断至关重要，应积极明确基因诊断及基因突变位点；本例患者胰岛素受体基因突变位点位于β亚基第1 257密码子，突变类型为无义突变，谷氨酰胺编码提前终止不能合成完整的胰岛素受体蛋白，从而导致酪氨酸激酶活性降低及胰岛素与胰岛素受体结合能力下降，从而可能出现胰岛素抵抗临床综合征[17,18]。但值得我们注意的是所有TAIRS仅有10%患者存在胰岛素受体基因突变，其他基因突变也可引起TAIRS如编码核纤层蛋白A[19]。黄知敏等[20]随访1例TAIRS患者7年的胰岛素分泌变化及胰岛素敏感性与细胞功能，结果显示随着时间推移TAIRS患者总体胰岛素分泌水平呈下降趋势，但不伴血糖同步恶化，同时发现随着患者青春期结束生理性胰岛素敏感性恢复。Hattersley等[21]研究显示随着时间推移胰岛细胞功能最终会衰竭，TAIRS患者将会面临糖尿病慢性并发症，本例患者目前空腹血糖正常，胰岛素抵抗好转，但仍需我们进一步随访患者病情，关注患者预后情况，指导以后临床工作。
总之，TAIRS临床罕见且发病隐匿，诊断主要通过临床表现及基因检测，临床中应加强对TAIRS认识，做到早诊断、早治疗，改善患者预后。