「四联疗法」根除幽门螺杆菌，抗菌药物到底该如何选择？

作者：格地章来源：医学界消化肝病频道幽门螺杆菌（Hp）感染是我国感染率较高的一种慢性疾病，现平均感染率已达到56％。根除治疗Hp一个疗程通常需600～1200元，且近年来耐药率不断增加，部分Hp感染患者需进行二次甚至多次治疗，经济压力巨大。目前我国推荐7种铋剂四联[质子泵抑制剂（PPI）+铋剂+2种抗菌药物]方案作为主要的经验治疗根除Hp方案（见下表1），这些方案的Hp根除率均可达到85%～94%。

表1 推荐的Hp根除四联方案中抗菌药物组合、剂量和用法

7种铋剂四联方案中均含PPI和铋剂，因此选择方案就是选择抗菌药物组合。目前抗Hp抗菌药物主要有阿莫西林、克拉霉素、四环素、左氧氟沙星、甲硝唑及呋喃唑酮等。耐药率差异Hp对抗菌药物耐药率上升是其根除率下降的主要原因，且耐药率存在一定的地区差异。目前Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率（包括多重耐药率）呈上升趋势，而对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率仍很低。无论是用于其他疾病或根除Hp治疗，对曾经使用过克拉霉素、喹诺酮类药物和甲硝唑者，其感染的Hp有潜在耐药可能。表2  近年来Hp对抗菌药物的耐药率名称甲硝唑克拉霉素左氧氟沙星阿莫西林四环素呋喃唑酮耐药率（%）40-7020-5020-500-50-50-1抗Hp治疗中抗菌药物的合理选用不同地区Hp的耐药率、经济条件及药物的可获得性存在显著性的差异，因此Hp感染者的根除治疗方案应根据各地区的不同情况进行选择，确定治疗方案。有条件者可在此基础上行药敏试验，根据结果实施个体化治疗，以此提高Hp感染的根除率。1四联方案相较于三联方案的优势1995年确立了PPI+铋剂+四环素+甲硝唑组成的经验治疗四联方案，1996年确立了标准克拉霉素三联方案。与四联方案相比，基于药物敏感试验的三联方案应用药物数量少，不良反应可能会降低，但药物敏感试验增加了费用，且随着克拉霉素耐药率上升，三联方案疗效不断下降，因此四联方案已成为一线方案。若确需使用三联方案，应限于克拉霉素低耐药率的地区，且疗程应延长至14d。2初始经验性抗Hp抗菌药物组合方案抗菌药物组合需根据当地Hp抗菌药物耐药率和个人药物使用史，权衡疗效、药物费用、不良反应和药物可获得性，做出个体化抉择，但应把握“尽可能将疗效高的方案用于初次治疗”的原则。目前我国推荐除含左氧氟沙星的方案不作为初次治疗方案外，根除方案不分一线、二线，见表3。表3  我国铋剂四联方案抗菌药物组合特点

注：疗效按Graham分级：C级：85%-89%，B级：90%-94%。ADR：药品不良反应因目前阿莫西林、四环素和呋喃唑酮耐药率低，应用时尚无需顾虑是否耐药，且应用后也不容易产生耐药，属优选抗菌药物。在我国推荐的7种铋剂四联方案中，5种方案含有阿莫西林。阿莫西林抗Hp作用强，不易产生耐药，不过敏者不良反应发生率低，可作首选。而克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐药率均很高，选择时应进行药敏试验。基于呋喃唑酮存在严重不良反应风险，2018年7月国家药品监督管理局发布公告，要求呋喃唑酮生产企业修订药品说明书，将其适应证修改为“仅用于难以根除的幽门螺杆菌感染”；2019年2月，国家药品监督管理局再次发文，要求停止含呋喃唑酮复方制剂在我国的生产、销售和使用。尽管呋喃唑酮单药制剂尚未停用且允许用于难以根除的Hp治疗，但临床应用不得不采取更为谨慎的态度。笔者认为是否使用呋喃唑酮，应参照患者用药史、药物来源、病人情况等权衡利弊。另外，随着克拉霉素三联疗法根除率下降，Maastricht Ⅳ共识推荐用非铋剂四联方案（PPI +阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）替代前者。非铋剂四联方案见表4：表4  Maastricht Ⅳ共识提议的非铋剂四联方案给药方案疗法给药方案特点序贯疗法前5d或7d口服PPI +阿莫西林，后5d或7d口服PPI +克拉霉素+甲硝唑。克拉霉素或甲硝唑单一耐药可降低疗效，该方案在成人中的应用已被摒弃。伴同疗法10d或14d同时服用4种药物（PPI +阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）。最有效。但当克拉霉素和甲硝唑双重耐药时，该疗法实际成了PPI+阿莫西林两联疗法。Maastricht V共识不推荐用于克拉霉素和甲硝唑双重耐药率＞15%。混合疗法前5d或7d与序贯疗法相同，后5d或7d与伴同疗法相同。法根除率。总结来说：克拉霉素耐药降低三联疗法和序贯疗法根除率，甲硝唑耐药降低序贯疗法根除率，克拉霉素和甲硝唑双重耐药降低序贯疗法、混合疗法和伴同疗法根除率。国际上推荐克拉霉素低耐药率地区，三联疗法作为一线经验治疗，铋剂四联方案作为替代；克拉霉素高耐药率（＞15%）地区，推荐铋剂四联疗法或非铋剂四联伴同疗法；克拉霉素和甲硝唑高双重耐药率地区，推荐铋剂四联方案作为一线疗法。我国多中心随机对照研究中，序贯疗法及左氧氟沙星三联疗法（PPI+左氧氟沙星+阿莫西林）与标准三联疗法相比并未显示优势；伴同疗法需同时服用3种抗菌药物，不仅有可能增加抗菌药物的不良反应，还使治疗失败后抗菌药物的选择余地缩小，而且我国缺乏相应资料。因此，除非有铋剂使用禁忌，否则不推荐伴同疗法。喹诺酮类药物在临床应用甚广，不少患者在根除Hp前就很可能用过，且左氧氟沙星与其他喹诺酮类药物有交叉耐药，再加上我国左氧氟沙星耐药率高。因此在7种铋剂四联方案中含左氧氟沙星的方案不推荐用于初次治疗，可作为补救治疗的备选方案。我国抗Hp疗程推荐为10d或14d，如当地某些方案10d疗程的根除率接近或达到90% ，则仍可选择10d疗程，否则尽可能将疗程延长至14d，以期获得更高的根除率。3补救治疗方案如何选用抗菌药物？在可能的情况下，补救治疗应基于药敏试验。若不能进行药敏试验，则应使用耐药性低的药物。在初次治疗失败后，可选含左氧氟沙星方案，因此仍有6种方案可供选择。通常而言，克拉霉素及左氧氟沙星呈现“全或无”的特点，即不耐药时具有完全作用，耐药时则完全失去作用，而甲硝唑在常规剂量呈“全或无”，增加剂量（1.6g/d）可克服耐药。因此，补救治疗时，应避免重复使用克拉霉素和左氧氟沙星。在7种治疗方案中推荐的含克拉霉素或左氧氟沙星方案无重复，但含甲硝唑的方案有2种，会有重复应用可能。若重复应用甲硝唑需优化剂量（1.6g/d），如初次治疗已用了优化剂量，则不应再次使用。上述方案选择原则也适用于第二次补救治疗。4若对青霉素过敏，如何选药？青霉素过敏者可用四环素替代阿莫西林，四环素与甲硝唑或呋喃唑酮的组合方案已得到推荐，与左氧氟沙星的组合也被证实有效。难以获得四环素或四环素有禁忌时，可选择其他抗菌药物组合方案，包括克拉霉素+呋喃唑酮、克拉霉素+甲硝唑和克拉霉素+左氧氟沙星，推荐的铋剂四联方案抗菌药物组合见表5。表5  青霉素过敏者铋剂四联方案抗菌药物组合方案

值得注意的是，⑤和⑥组合的2种抗菌药物Hp耐药率已很高，如果选用，应尽可能将疗程延长至14d。参考文献[1]第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（2017年）.[2]崔璨璨,李长锋,张斌.幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展[J].2017,43(6):1287-1290.[3]楚艳, 陈凤媛.幽门螺杆菌根除治疗: 观念更新与争论焦点[J].世界华人消化杂志,2017,25(27): 2416-2426.[4]崔璨璨，李长锋，张斌.幽门螺旋杆菌感染治疗方案的研究现状和进展[J].吉林大学学报(医 学版),2017,43(6):1287-1290.[5]冉丹,吴寒,张振玉.东盟国家幽门螺杆菌感染的处理:曼谷共识报告[J].胃肠病学和肝病学杂志,2019,5,28(5):481-488.[6]刘文忠.《幽门螺杆菌感染的处理%3AMaastrichtⅤ/Florence共识报告》解读[J].胃肠病学, 2016,21(10):577-584.[7]胡奕,吕农华.我国幽门螺杆菌感染防治中面临的问题与对策[J].现代消化及介入诊疗, 2019,24 (3) :219-221.[8]邓鑫,张学智,成虹,王灼慧,杨闪闪,叶晖.含呋喃唑酮方案治疗幽门螺杆菌感染的研究进展[J].现代药物与临床,2019,34(9):2876-2880.[9]张磊,许建明.幽门螺杆菌感染处理共识解读及实施意见.安徽医学,2016，37( 11) : 1319-－1323.