肠道菌群移植--免疫治疗的好帮手

最近，一篇刊发在Science上的有关粪菌移植（FMT）助力难治患者的免疫治疗的文章引起了人们的热议，也让处于免疫治疗耐药困境的患者看到了粪菌移植带来的希望。

该项研究纳入了10名抗PD-1治疗无效的转移性黑素瘤患者，联合粪菌移植与PD-1抑制剂，2名患者产生了部分应答、1名患者产生了完全应答。

接下来就来了解一下这个颇有几分神秘色彩的粪菌移植（fecal microbiota transplant)。正常的人体肠道内寄生着10万亿个细菌，它们能影响体重和消化能力、抵御感染和自体免疫疾病的患病风险，还能控制人体对癌症治疗药物的反应。干燥的粪便中，细菌占了1/3的量。人体肠道内的微生物中，超过99%都是细菌，有500～1000个不同的种类。这些数目庞大的细菌大致可以分为三个大类：有益菌、有害菌和中性菌。有益菌，也称之为益生菌，主要是各种双歧杆菌、乳酸杆菌等，是人体健康不可缺少的要素，可以合成各种维生素，参与食物的消化，促进肠道蠕动，抑制致病菌群的生长，分解有害、有毒物质等。有害菌，数量一旦失控大量生长，就会引发多种疾病，产生致癌物等有害物质，或者影响免疫系统的功能。

粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT），就是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗，FMT属于菌群移植技术中的一种。粪菌移植的历史可以追溯到东晋时期，距今已经有1700多年的历史了。目前国内已经有些医院能开展标准化粪菌移植，通过在实验室内借助现代仪器设备人性化地分离获得高度纯化的菌群，再经内镜或者引流管将量化的菌液输注到患者肠内，也有一些口服制剂在临床应用。依据文献报道，粪菌移植已经用于难辨梭状芽孢杆菌感染、炎症性肠病、顽固性便秘、代谢病、肠道免疫缺陷、肠道过敏等疾病。由于粪菌移植的名字太不雅，因而有人建议用肠道菌群移植来替代。

免疫检查点抑制剂（包括PD-1/PD-L1抗体）虽然与传统癌症治疗药物相比具有很大的优势，但不可避免的是，免疫检查点抑制剂也会损害患者的免疫系统，导致结肠炎、皮疹和肝脏炎症等并发症。对于很多癌症免疫疗法来说，免疫治疗产生的严重副作用往往限制了其推广使用。

2018年11月12日，一篇仅有2例的个案研究登上了Nature子刊。2例癌症患者在接受粪菌移植后，由免疫治疗引起的结肠炎得到显著缓解。该研究初步数据分析表明，利用健康肠道微生物可以消除免疫检查点抑制剂治疗引起的结肠炎，重建患者的肠道菌群，并相对增加结肠粘膜中调节性T细胞的比例。该研究是人们首次证明粪菌移植对免疫治疗相关并发症有着良好的治疗效果。

近年来，越来越多的研究报道，在重建患者肠道菌群后再行免疫治疗、化疗和放疗可能成为有希望的肿瘤治疗策略。一项新的研究发现，肠道菌群重建能够改善基于PD-1的抗肿瘤免疫治疗的疗效，表明FMT能够有助于对抗肿瘤。研究发现，转移性黑色素瘤患者对抗PD-L1治疗的临床反应和肠道菌群的变化相关。有研究表明，抗PD-L1治疗有反应的患者有丰富的菌种组成，如双歧杆菌、产气柯林斯菌和肠球菌等。将有反应患者的粪菌移植给无菌小鼠，进行抗PD-L1治疗后发现有着更好的抑制肿瘤作用、更强的T细胞效应。

当然菌群移植也是存在一些问题的。一是究竟移植哪些细菌没有标准；二是筛查不严，导致病原体的移植，产生严重的不良事件，直至死亡事件的发生；三是菌群移植后带来的菌群改变可能引起的相关疾病。

肠道菌群移植已经在消除免疫治疗引起的不良反应以及增强免疫治疗的疗效上取得了初步的成功。随着基因测序、代谢组学和生物信息分析领域的巨大发展，有助于促使目前粗放的粪菌移植模式向特定菌群移植治疗模式的转变。希望有更多的大样本的随机对照试验，为推动肠道菌群移植在临床中的进一步应用，以提供循证医学证据。