急性肾损伤中肾脏支持治疗的时机：我们等待的是什么？
急性肾损伤中肾脏支持治疗的时机：我们等待的是什么？
中国石油中心医院EICU
边毓尧、高菲、赵雅静、周凌峰、王恒
边毓尧 校对
重症行者翻译组
对于没有与 AKI 相关的危及生命的并发症的急性肾损伤 (AKI) 危重患者，肾脏支持治疗 (KST) 的最佳时机存在争议。最近的多中心随机对照研究质疑早期开始治疗的必要性，原因在于尽管有一项研究显示生存获益，但是其他研究显示基于 KST 开始时间的死亡率没有差异。这些发现反映了启动 KST 决定的不确定性，理想情况下应根据患者的合并症、疾病严重程度、肾功能恶化情况和尿量以及对体液平衡和溶质去除的要求进行个体化。延迟的方法除了可以节省卫生资源外，还可能降低透析依赖的负担。然而，我们必须确定肾脏支持治疗的时机以及与这种方法相关的好处和风险。本文的目的是回顾 AKI 中透析时机的概念，对该主题中最重要的临床试验进行批判性评估，讨论正在进行的研究和知识差距，并确定未来要解决的关键研究问题。
介绍
急性肾损伤 (AKI) 很常见，并且与慢性肾病 (CKD)、终末期肾病 (ESKD)、充血性心力衰竭、冠状动脉事件、脓毒症、中风、出血和死亡率的风险增加有关。AKI 的年发病率为 2000-3000/百万，其中 200-300/百万 将接受透析治疗。重症患者、脓毒症患者和接受心血管手术的患者中，急性透析的使用率最高，并且在危重患者中透析的使用呈上升趋势。
对于有危及生命的适应症且对药物治疗无效的患者（如高钾血症、代谢性酸中毒、尿毒症并发症、体液过多），显然需要迅速开始透析（框1）。然而，尽管如此，在临床实践中，开始透析的时间有很大的差异。透析被视为肾脏支持疗法（KST），因为它可以清除尿毒症毒素，纠正电解质和酸碱紊乱，实现体液平衡以促进营养或药物的管理，并可在炎症状态下调节细胞因子水平，并支持多器官功能状态，以限制各器官功能相连的损害。然而，这些考虑必须包括使患者暴露于血管通路和透析相关的并发症，包括生物相容性问题。在过去十年中，支持和反对 KST 特定时机的持续争论促成了各种临床实践指南，除了紧急适应症（表 1）外，各种建议均不一致。
最近和正在进行的随机对照试验总结
在过去5年中，已经发表了六项随机对照试验（RCT），旨在确定KST启动的最佳时间（表2）。大多数试验根据AKI的严重程度，根据KDIGO分期和AKI相关并发症，确定KST启动的早期和延迟方法。AKI危重患者早期和晚期KST（ELAIN）研究显示早期KST对生存有好处，而肾损伤人工肾启动（AKIKI）、重症监护病房早期和延迟透析启动（IDEAL-ICU）、速尿应激试验（FST）、急性肾损伤标准与加速启动肾脏替代治疗（STARRT-AKI）的随机对照试验没能再重复这些发现。最近，AKIKI2试验表明，延迟启动肾替代与更差的结果相关。
ELAIN 试验是一项主要针对心脏手术患者的单中心 RCT，目的是确定在 KDIGO 2 期 AKI 后 8 小时内开始早期 KST 与因紧急指征或 3 期 AKI 后 12 小时内延迟 KST 相比，是否会提高患者生存率（表 2)。需要血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）高于150 ng/ml，以及以下情况之一：严重脓毒症、使用血管升压药、难治性液体超负荷（定义为肺水肿恶化、PaO2/FiO2 <300 mmHg或体液平衡>体重的 10%），或非肾器官功能障碍的发展/进展（SOFA评分 ≥2）。该试验包括 231 名患者，平均 SOFA 评分为 16。早期组的所有患者都接受了 KST，而延迟组的患者比例为 91%。早期 KST 干预显示 90 天死亡率绝对降低 15%（39% 对 55%；p=0.03），并且在 90 天时肾脏恢复几率更大（54% 对 39%，p=0.02）。值得注意的是，ELAIN 试验的脆弱性指数为 3，这意味着早期组死亡人数增加 3 人或延迟组死亡人数减少 3 人，结果将没有统计学意义。单中心 RCT 的结果经常与后续多中心 RCT 的结果不一致。众所周知，单中心 RCT 报告的治疗效果比多中心 RCT 更好，并且外部效度更有限。将 NGAL 作为纳入标准后，373 名符合条件的患者中仅排除 3 名血浆 NGAL 低于 150 ng/ml。
第一个大型多中心随机对照试验，即AKIKI试验，包括在法国31个中心接受机械通气和/或血管活性亚欧我支持的620名危重患者（主要是脓毒症患者）（表2）。平均SOFA评分为11±3分。与ELAIN试验相比，早期组没有及时接受KST，标准是在完成AKI阶段3的6小时内开始KST，晚期组仅在紧急适应症得到满足时才开始KST。该试验旨在检测危重病患者死亡率能否下降15%，这是现代临床实践中很少见到的单一干预措施。两组在60天时的死亡率相似：早期治疗组为49%，晚期治疗组为50%。值得注意的是，晚期组49%的患者从未接受过KST，两组之间在60天时的透析依赖性相似。IDEAL-ICU RCT 是一项在法国进行的 29 个地点研究，纳入了 477 名患有早期脓毒性休克和 AKI 的危重患者（表 2）。早期 KST 被定义为 KDIGO 3 期 AKI 后 12 小时内开始 KST，而延迟 KST 被定义为 KST 从 KDIGO 3 期 AKI 推迟至少 48 小时，除非出现绝对指征，平均 SOFA 评分为 12 ± 3。在计划的中期分析中，早期（58%）组和晚期（54%）组的主要终点90天死亡率具有可比性，研究因无效而停止。再次，晚期组中有很大比例的患者从未接受过KST（38%），其中8%在KST前死亡，29%的患者恢复了足够的肾功能以避免KST。
最近， STARRT-AKI 在15个国家招募了 2900 多名 AKI- KDIGO 2 期或以上的患者（表 2 ）。该研究将早期策略（符合资格标准后 12 小时内 KST）与推迟 KST 的标准方法进行了比较，除非 AKI 持续至少 72 小时或出现传统适应症（血清钾≥6.0mmol/l，pH ≤7.20 或 血清碳酸氢盐≤12 mmol/l，严重呼吸衰竭定义为paO2/FiO2 ≤200，以及临床判断容量超负荷）。该试验主要目的是证明90天生存率绝对提高6%，关键次要结果包括透析依赖性；死亡或透析依赖的复合物；以及90天时的主要肾脏不良事件（MAKE）。晚期CKD患者（估计肾小球滤过率（eGFR）低于20 mL/min/1.73 m2）、AKI原因不常见、需要紧急透析或肾移植受者除外；临床医生认为需要紧急KST或应推迟KST的患者也被排除在外。结果，11852名合格患者中有67%被排除在外，剩下 3019 名入选患者，其中2927名被纳入改良意向治疗分析。目前尚不清楚入选患者的特征是否与被排除的患者不同，后者的KST立即启动可能延期。
平均SOFA评分为12±4分，45%为少尿，根据体重调整的液体过载百分比（%FO）为3%。与其他试验类似，晚期组38%的患者从未接受过KST。早期组从合格到开始KST的时间为6小时，晚期组为31小时。晚期组三分之二的透析患者因常规适应症而开始，24%的患者因AKI持续72小时以上而开始透析，10%的患者因不明原因而开始透析。两组的主要转归（90天死亡率）相等（44%），0.8%的患者出现严重不良事件。早期组报告的不良事件较多（23%对17%；RR，1.40；95%CI，1.21至1.62），主要是由于KST相关低血压（早期8.7%对晚期5.6%）和低磷血症（早期7.5%对晚期4.2%）。早期组透析依赖性在90天时更高（10.4%对6.0%；相对风险（RR），1.74；95%可信区间1.24至2.43），该组再住院风险也增加（RR，1.23；95%可信区间1.02至1.49）。STARRT-AKI之前发表的一项荟萃分析也发现早期KST 24存在更高的低血压风险。
FST试验是一项多中心试点研究，旨在确定1）FST是否可作为KST高危患者的筛查工具，以及2）在KST时机试验中使用FST的可行性。根据定义，FST包括1 mg/kg静脉注射呋塞米（未服用呋塞米的患者）和1.5 mg/kg（既往使用呋塞米的患者）。无反应被定义为2小时内尿量小于200毫升。在FST试验中，118名无反应的患者被随机分为早期、6小时内开始或标准KST。在早期组，98%接受KST，而标准组为75%。28天死亡率（62%对58%，p=0.68）或28天KST依赖性没有差异。
最后，AKIKI-2试验 法国 RCT 进一步评估了增加 AKIKI 试验中测试的开始 KST 时间的效果。他们招募了 278 名患者，他们被随机分配到尿素 >40 mmol/l 12 小时内开始 KST 和/或尿量 > 72 小时或或在出现以下一个或多个标准时开始KST的延迟策略：尿素 >50 mmol/l，明显的高钾血症或酸中毒，或由于体液超负荷导致严重低氧血症引起的难治性肺水肿。尽管延迟组中接受 KST 的患者较少，但主要结果组间相似（即随机化后 28 天的无 KST 天数）， 粗死亡率在各组之间没有差异。然而，一项预先指定的多变量分析表明，尽管并发症发生率或住院时间相似，但延迟策略的 60 天死亡率更高。这些结果并不意味着血尿素氮 > 50 mmol/l 是死亡率增加的因果关系。
改编自 Boucharo et al 49，原创表格2020 Boucharo 和Mehta，作者允许下。
AKI: 急性肾损伤
CKD: 慢性肾病
CRRT: 连续性肾脏替代治疗
CVVHDF:连续性静脉-静脉血液透析滤过
ECMO: 体外膜肺氧合
FST: 呋塞米应力试验
GFR: 肾小球滤过率
ICU ：重症监护病房
IHD: 间歇性血液透析
KST: 肾支持疗法
NGAL: 中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白
Pao2./ FiO2 .：动脉血氧分压与吸入氧分压之比
SLEDD: 持续低效率透析
SOFA: 序贯器官衰竭评估
通过这些RCT研究我们能了解什么？
大多数研究已经根据 AKI 分期定义了 KST 开始的时间，包括有或没有尿量的血清肌酐变化、与 AKI 发展相关的时间或 KST 的常规适应症（表 2）。然而，根据最近的试验结果，可能需要修改这种关于 KST 开始时间的传统概念。液体超负荷通常是启动 KST 的主要因素，然而，根据体重调整的液体超负荷百分比（STARRT-AKI 中的 3% 与 7%）远低于观察性研究的先前结果，后者可能达到 20%。就 %FO 而言，这些发现可能反映了观察性研究发表后多年来临床实践的演变。在 STARRT-AKI 中，等到 FO% 达到 7% 才开始 KST 并不比在 FO% 为 3% 时启动 KST 更有害，患有严重 FO% 的患者可能已被排除在研究之外。我们不能基于这些发现得出结论，等待 FO% 达到 20% 是可以接受的。由于肾脏是被包裹的器官，因此它们更容易出现器官充血和体液超负荷。接受心脏手术或患有充血性心力衰竭的患者可能代表这些患者的临床表型，这些患者可以从早期肾脏支持和优化的液体管理中获益更多，以前的随机对照试验（包括心脏手术和充血性心力衰竭患者）的亚组分析可以澄清这些问题。
来自 ELAIN、AKIKI 或 IDEAL-ICU 试验的一些患者可能未被认为在临床实践中受益于 KST。STARRT 试验的结果强调缺乏工具来预测临床均衡性的重度 AKI 患者是否需要或避免使用 KST。临床均衡性用于指导合格性，而不是指导患者达到严重AKI标准的时间间隔。临床均衡性的使用排除了被临床医生判断为适合紧急 KST 或肾功能即将恢复的患者（表 2）。在这项 RCT 中，三分之一符合条件的患者被认为不确定是否能从 KST 中受益，然后在同意后入组。在晚期组中，25% 的患者必须在19小时内开始治疗，24% 的患者可以推迟至 72 小时，甚至更长时间。这些发现表明，需要一种更动态的方法来量化对 KST 的需求、等待的风险以及每天与 KST 相关的风险。正如 STARRT-AKI 对脓毒症患者的亚组分析和先前的荟萃分析所示，危重患者的预后更多地与感染性休克等潜在疾病有关，从 KST 中获益不会太多。
Gaudry在STARRT-AKI之前发表的一项荟萃分析报告称，延迟启动与死亡率无差异相关，在不同亚组（年龄、性别、疾病严重程度、败血症和CKD）的敏感性分析中，这些结果没有变化。这些发现建议尽可能推迟KST可能导致最终接受KST的患者百分比大幅降低。然而，需要更好地理解为什么这些患者可以避免KST。这些原因在任何试验中都没有得到充分解释。在STARRT-AKI试验中，作者报告12.5%的患者在KST前死亡。了解未接受KST患者的特征和结果对指导医生和改善患者管理具有指导意义。例如，接受或未接受KST的晚期组患者的尿量和FO百分比是否存在差异，以及FST等利尿剂激发是否可以预测这种需要。这可能还包括基线特征、肾功能病程和总体状况。BICAR-ICU RCT的结果表明，在患有严重代谢性酸中毒和AKI的患者中，除了优化预后外，碳酸氢盐给药可以避免KST。目前尚不清楚这些发现是否适用于最近的随机对照试验。
KST后的长期肾功能是评估治疗结果的重要考虑因素。观察性试验发现，潜在的CKD、肾功能未完全恢复或存在蛋白尿提示存在肾脏预后更差。STARRT- AKI试验纳入的CKD患者数量明显更多，达到了44%， AKIKI试验和IDEAL-ICU试验分别为10%和16%(表2)。在这项随机对照试验之前发表的荟萃分析中，答案是否定的，在该 RCT 之前发表的一项META分析中，出院时未发现 KST 依赖性的显着组间差异，同一时间点的血清肌酐水平也未发现显着组间差异。然而，该证据的质量很低。在一项包括 STARRT-AKI 的荟萃分析中，早期开始 KST 增加了未接受持续透析治疗且 SOFA 评分高于 11 的患者亚组的透析依赖风险。值得注意的是，纳入的研究具有高度的异质性，并且存在偏倚。未接受 KST 的患者的死因将有助于确定这些死因是否可以通过提供 KST 来改变。例如，在观察性研究中，少无尿和 KST 开始时较高的 FO%与较差的结果相关。在 STARRT-AKI 中，与早期组相比，晚期组在开始 KST 时尿量中位数较低（350 毫升对 453 毫升）且液体超负荷更常见（6.7% 对 3.1%），但这些发现并未改变总体结果。
虽然等待透析与较低的 KST 发生率相关，但这类患者接受 KST 的时间较长，ICU 住院时间也较长。此外，这些患者需要使用大量利尿剂和药物来控制体液超负荷、高钾血症和酸中毒。在没有替代疗法的情况下，聚苯乙烯磺酸钠通常用于治疗高钾血症。然而，有人担心这种药物会促进肠坏死，尤其是术后患者、肠梗阻、梗阻或肠病患者。此外，药物利用对整体资源配置的影响也没有被描述。
我们应该如何更新当前的指南。
KST最佳时机的一个关键问题是平衡不必要手术的风险和建立血管通路的需要，以及随着时间的推移不解决潜在可治疗疾病的可能性。这些概念在这些试验中得到了不同的考虑，因为它们侧重于确定与治疗并发症相关的早期开始的危害以及对结果的影响。然而，同样重要的是需要考虑延长等待的风险，因为启动延迟可能导致不可逆疾病无法从KS T中受益。我们之前已经证明，延迟处理严重AKI会增加器官衰竭和体液过多的风险，这与较高的死亡率有关，AKIKI2试验的结果也支持这些发现。此外，与疾病潜在严重性相关的并发症已被证明与较高的可归因于死亡率的风险相对应。
因此，我们需要有特定的标准来确定针对延迟干预的外部限制。对于有紧急 KST 适应症的患者，如果与患者的意愿和整体预后相关，则预期收益通常会超过潜在风险（图 1）。对于具有启动KST相关适应症的患者，应进行预期益处与潜在风险的明确评估，在决定时必须考虑患者或家属的护理偏好。。在决定是否开始 KST 时，尤其是在满足紧急指征之前，这些应该是与患者及其代理人共同决策的一部分。关于 KST 时间的 对照试验仅包括间歇性血液透析 (IHD) 和连续肾脏替代治疗 (CRRT)（表 2）。在最近的 COVID 大流行中，由于资源限制，一些中心依靠急性腹膜透析来挽救生命。因此，在决策过程中也应考虑后勤方面的考虑，例如人员、机器和一次性用品的可用性。
接下来我们能做什么？
我们必须重新考虑我们的方法来研究 KST 的时间，主要由基于血清肌酐标准的 AKI 的严重程度和并发症的存在引起的少尿。最近 ADQI 对 AKI 生物标志物的建议强调，需要进一步动态评估肾脏损伤和与临床数据相关功能的生物标记物，以确定KST最佳的治疗时机。如果目标变成KST在尽可能长的“观察性等待”中安全地推迟，需要清楚地了解用于等待期参数定义、持续时间以及实施针对性治疗的最佳方法，以管理高钾血症、酸中毒和液体过量的并发症。并发症的发生率和持续时间与不良结局相关。因此，我们必须细化等待期相关的风险，个性化管理患者。需要动态的、可量化的测量来描述每个患者的疾病趋势。小规模的研究发现FST和KST可以预测大多数患者可能进展为更严重的AKI.在FST试验中，86 %的对试验有反应的患者避免了KST,而 75 %的无应答者最终需要KST.在另一项研究中，在AKI 早期，FST对KST的预测优于常见的 AKI 生物标志物。AI技术也被应用于 AKI 的预测。据我们所知，已经开发了四个模型来对KST预测. 用于评估模型的时间段从接下来的48小时到总入院时间不等，具有良好的预测（曲线下面积0.82-0.96）。这些模型应在其他队列中进行前瞻性验证。
目前评估的另一种方法，是计算对肾脏的需求与其容量之间的差值。这种方法包括评估疾病的严重程度、体液平衡以及给定时间点的 AKI 严重程度和尿量，并提供一个动态评分，以反映患者病程的趋势。。临床医生可以根据不匹配评分的趋势进行个体化治疗，并区分哪些患者或多或少地需要并受益于KST. 如果需求逐渐增加，容量逐渐减少，临床医生可以选择开始KST，或者对病情严重程度和肾功能有所改善的患者采用等待疗法。这种综合方法提高了目前的临床实践，KST通常基于液体平衡、疾病严重程度以及AKI恶化和尿量减少的预期趋势；也可以考虑患者的合并症，以及与等待相比手术的风险和潜在危害。这种方法需要对客观的测量进一步定义，并在临床试验中进行测试，以确定是否可以改善预后和降低资源利用率。
总之，根据患者的合并症、疾病严重程度、肾功能趋势和尿量，以及液体平衡和溶质清除的要求，开始KST的决定通常是个体化的。关于是否需要或避免KST启动的临床判断可通过其他工具进行补充以分层风险，如需求-能力不匹配概念、肾损伤和功能性生物标志物，以及速尿应激试验，以提供更及时的干预和改善结果。延迟的方法可能会导致透析依赖性负担的降低或卫生资源利用率的降低。然而，我们必须确定是什么构成了等待期，以及这种方法的好处和风险。这一领域的额外研究需要与了解实践变化相结合，以便为患者提供个性化信息管理。