五大国产PD1肝胆肿瘤领域研究进展一览
随着免疫治疗的兴起，国内药企相继在该领域开展研究，目前肝癌领域最为人知晓的有恒瑞的卡瑞利珠单抗、信达的信迪利单抗、君实的特瑞普利单抗以及百济神州的替雷利珠单抗，康方生物的AK105也已有肝癌相关初步数据公布，此外，还有多家药企新药已开展临床研究。那么今天，我们就看看各大国产PD-1在肝胆领域的治疗现状吧！
卡瑞利珠单抗
首个获批肝癌二线的国产PD-1
1、荣登JAMA杂志，收进CSCO指南，单药治疗更适合中国患者！
卡瑞利珠单抗单药获批肝癌二线是基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。研究共入组220例患者，其中HBV感染比例达83%。患者按 1:1 分别接受卡瑞利珠单抗 2 周方案（3 mg/kg）和 3 周方案（3 mg/kg）治疗。对于乙肝病毒（HBV）感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为ORR及6个月OS率。研究结果表明，所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。
2、联合阿帕替尼，赶超“T+A”、“可乐”组合
RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，纳入了170例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC患者。所有患者均接受卡瑞利珠单抗单抗静脉注射200 mg(适用于体重≥50 kg)或3 mg/kg(适用于体重＜50 kg)每2周一次，联合阿帕替尼250 mg/天，4周为一个周期。
研究结果显示，ORR：一线治疗ORR为34% ，二线治疗ORR为23%；DCR：一线治疗DCR为77% ，二线治疗DCR为76%；mDOR：一线治疗为14.8个月，在二线治疗DOR暂未达到；mPFS：一线治疗为5.7个月，二线治疗为5.5个月。mOS：一线治疗为20.3个月，9个月生存率为86.7%，12个月生存率为74.7%，18个月生存率为58.3%；二线治疗mOS暂未达到，9个月生存率为79.1%，12个月生存率为68.2%，18个月生存率为56.4%。≥3级不良反应发生率为77.4%，28.9%的患者出现严重治疗相关不良反应。
3、化免联合不甘示弱，一线治疗ORR逼近30%
是一项前瞻性、开放标签、多中心Ib/II期研究中亚组队列。共入组34例患者，所有患者均接受卡瑞利珠单抗（3mg/kg，Q2W）联合FOLFOX4方案（Q2W）治疗。研究结果显示，≥3级不良反应发生率为85.3%；ORR为29.4%，均为部分缓解（PR）；mTTP为2个月；mDOR为6.93个月，10例PR患者中，有3例仍在持续缓解中；mPFS为7.4个月；mOS为11.7个月，6个月OS率为79.4%，12个月OS率为50%，显示出较好的生存获益。
4、BMJ：卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗BTCs，DCR高达89%！
近日，英国癌症杂志发表了一篇研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)作为晚期BTC一线治疗的有效性和安全性。平均随访时间为11.8个月。研究结果显示：6个月的PFS率为50%。中位PFS为6.1个月，其中，胆囊癌患者为6.9个月；胆管癌患者为5.4个月。中位OS为11.8个月，其中，胆囊癌的mOS为13.0个月，而胆管癌的mOS为11.2个月。ORR为54%，所有患者均为部分反应（PR）；DCR为89%。
特瑞普利单抗
以胆道肿瘤领域为主，均为联合疗法，单药实力待研究
1、拓益三联方案荣登ESMO ASIA，显著延长肝癌患者总生存
这是一项回顾性研究，研究对象包括单独接受仑伐替尼（每天8 mg [≤60kg]或12mg [> 60kg]或仑伐替尼，特瑞普利单抗和HAIC治疗的患者，研究终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）和治疗相关不良事件（TRAE）。
研究共纳入157名患者，研究结果显示，三联治疗组显示更长的PFS（11.1 vs 5.1个月，p <0.001），更长的OS（未达到vs 11个月，p <0.001），更高的DCR（RECIST或mRECIST：90.1％vs 72.1％，p = 0.005），更高的ORR（RECIST：59.2％vs 9.3％，p <0.001；mRECIST：67.6％vs 16.3％，p <0.001）。此外，三联治疗组中有14.1％的患者通过mRECIST标准获得了完全缓解。
2、特瑞普利单抗三联法一线治疗肝内胆管癌创历史新高！
该项II期临床研究（NCT03951597）旨在针对未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管细胞癌（ICC）患者，评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼、GEMOX的有效性及安全性。共纳入30例经病理确诊的未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性ICC患者。这些患者接受特瑞普利单抗+仑伐替尼+吉西他滨+奥沙利铂，四药方案使用6周期；后继续采用特瑞普利单抗240mg，每3周一次+仑伐替尼 8mg/天进行维持治疗。研究主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的客观反应率（ORR），次要终点为安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果显示，主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，包括1例CR，DCR更是高达93.3%。此外，2 例患者因为出现了肿瘤降期而接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到。ORR与肿瘤样本中PD-L1表达及DNA损伤修复(DDR)相关突变显著相关：DDR+ vs DDR-：ORR分别为95% vs 55.6%（P=0.022）；PD-L1+ vs PD-L1-：ORR分别为100% vs 68.8%（P=0.048）。虽然这只是一项单臂的临床试验，但可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的ORR数据了，并且，虽然是四药联合方案，但3级以上不良反应发生率为43%，耐受性良好。
3、特瑞普利单抗联合化疗冲击胆道肿瘤一线治疗
这项II期研究的目的是评估化疗联合特瑞普利单抗在aBTC患者中的安全性和有效性。共入组39名晚期BTC患者，原发部位为肝内胆管癌(ICC)(41%)、肝外胆管癌(ECC)(12.8%)和胆囊(GBC)(46.2%)。所有患者接受特瑞普利单抗联合吉西他滨和替吉奥治疗。研究结果显示，34名可评估患者的ORR为20.6%，DCR为85.3% (PR 7名，SD 22名)。mPFS为6.7个月，OS尚不成熟。3~4级非血液学不良反应发生率为20.5%，3~4级血液学不良反应发生率为69.2%。研究结论认为，特瑞普利单抗联合GS化疗治疗初治晚期胆管癌患者显示出较好的耐受性和颇有前景的疗效。
信迪利单抗
联合抗血管生成一线治疗晚期肝癌大放异彩
1、联合达攸同一线治疗肝癌入选ESMO ASIA口头报告，疗效不输“T+A”
ORIENT-32是采用信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗类似物）对比 索拉非尼一线治疗晚期肝癌的临床试验，是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。
研究结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，HR 0.57，95%CI:0.43-0.75，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的死亡或进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，HR 0.57，95%CI:0.46-0.70，P<0.0001）。6个月OS率分别为43.6% vs 19.5%；9个月OS率分别为32.7% vs 11.6%。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。
2、同样入选ESMO ASIA，联合安罗替尼一线治疗ORR高达42.9%
这是一项单臂Ⅱ期研究，入组晚期HCC患者，接受信迪利单抗200mg iv，Q3W D1；安罗替尼12mg，口服，d1~14；Q3W。患者持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为安全性和采用RECIST 1.1标准评价的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、疗效持续时间（DOR）和总生存期（OS）。
研究结果显示，在14例可评估患者中，ORR达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），DCR率为92.9%（13/14）。中位PFS和中位OS尚未达到，6个月的PFS率为78.8%（95%CI：38.1%~94.3%）。未观察到4~5级的TRAE。7例患者需要进行安罗替尼减量（4例患者减量至10mg；3例患者减量至8mg）。没有患者因为TRAE导致治疗终止。
替雷利珠单抗
肝癌适应症上市申请已获NMPA受理
1、单药治疗ORR达17%，未来可期
2019CSCO年会上公布了替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，在肝癌患者中，客观缓解率（ORR）达到17%，疗效比肩国际品质，且安全性良好，≥3级不良反应发生率较低。进一步的研究结果值得期待。目前，替雷利珠单抗与索拉非尼头对头比较一线治疗肝细胞癌的III期研究也正在进行中，期待该研究取得理想的结果，为替雷利珠单抗进入肝癌一线治疗铺平道路，为肝癌患者带来更多福音。
2、单药二/三线治疗，DCR达51%
替雷利珠单抗对晚期肝细胞癌(HCC)患者后线治疗的疗效也比较突出。其在ESMO2018年会上公布的结果显示：试验中纳入49例经治晚期HCC患者，患者接受了替雷利珠单抗单药的治疗，其中有6人出现了部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为12.2%（6/49），疾病控制率(DCR)为51%（25/49）。
AK105
联合安罗替尼再度亮相2020 ESMO ASIA
2020 ASCO会议上，以壁报形式公布了penpulimab（AK105) 联合抗肿瘤血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据。该研究为Ib/II期研究，入组31例患者，所有患者接受penpulimab（200mg Q3W）联合盐酸安罗替尼（8mg, qd，连续2周停1周)。研究结果表明，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP为8.8个月（3.0-NE）；6个月TTP率为59.8%；mOS为NE，6个月OS率为91.6%。
除了上述国产PD-1之外，还有基石药业PD-1 CS1003联合仑伐替尼冲击肝癌一线的III 期研究正在招募中。该药在临床前体内试验中已表现出了良好的耐受性和有效性。此外，正大天晴研发的一种靶向于PD-L1人源化单抗TQB2450联合安罗替尼治疗晚期胆道系统腺癌/肝癌临床试验正在招募受试者。
越来越多的肝癌新药面世，也为肝癌患者带来了更多的希望。国产药物的崛起意味着患者经济负担的减轻，治疗选择不再局限于单一的药物，患者可以根据自身的身体状况、经济支付能力等方面进行综合考量，选择单药或者联合治疗，得到最大的临床获益。