【文献快递】伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症:登记的克罗地亚肢端肥大症的结果
《British Journal of Neurosurgery》 杂志2021年9月16日在线发表克罗地亚萨格勒布市的University Hospital Centre Zagreb的Tanja Škorić Polovina, Tanja Režić, Ivana Kraljević,等以克罗地亚-肢端肥大症协作组（CRO-ACRO Study Group）名义撰写的《伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症:登记的克罗地亚肢端肥大症的结果。Gamma-knife radiosurgery in acromegaly: the results from the Croatian acromegaly registry》（doi: 10.1080/02688697.2021.1976393. ）。
目的:
本研究的目的旨在评价Leksell伽玛刀治疗术后残留分泌生长激素的垂体腺瘤的疗效和安全性。
手术切除是肢端肥大症的一线治疗方法，可快速减少肿瘤肿块。然而，由经验丰富的外科医生手术切除后，微腺瘤的缓解率约为85%，大腺瘤的缓解率为40 - 50%。手术失败后通常采用药物治疗，大约50%的患者有效。长期以来，放疗和放射外科治疗一直被用于不完全手术切除的肢端肥大患者，在肿瘤复发情况下或有不适合手术的患者中实现长期缓解。在过去的几十年里，新的外科技术和药物的发展导致减少选择放射治疗和放射外科作为肢端肥大症的治疗。然而，它仍然是一种有价值的治疗选择，可导致长期停用昂贵的药物及其副作用。与常规放疗相比，立体定向放射外科治疗和立体定向放疗能更精确地定位肿瘤组织，从而减少对周围脑组织的损伤。
我们研究的目的旨在评估伽玛刀放射外科(GKRS)对激素和肿瘤生长控制的效果。此外，我们想要报道GKRS治疗肢端肥大症中新发垂体功能低下的发生率以及其他不良反应。
材料和方法:
我们对1996年至2019年间接受伽玛刀放射外科治疗的23例肢端肥大症患者进行了回顾性分析。将成功的放射外科治疗定义为：在不使用抑制药物的情况下IGF-1正常化(完全缓解)或在使用药物的情况下IGF-1正常化(部分缓解)。
GKRS使用Leksell Gamma knife Model C和Leksell Coordinate frame G (Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden)进行固定。在局部麻醉下，支架被固定在病人的头部。使用1.5T Siemens MAGNETOM Symphony进行帧应用后的磁共振成像(MRI)。采用T1和T2加权轴位序列无静脉造影，T1加权轴位序列和冠状位序列有静脉造影。T1加权轴向序列切片厚度为1.5mm，体素大小为0.90.91.5mm3,
T1加权冠状位序列和T2加权冠状位序列层厚均为2mm 1.01.02.0mm3 voxel size
治疗计划使用Leksell GammaPlan软件(Elekta Instrument AB, Stockholm, Sweden)完成。神经外科医生和放射物理学家通过定义肿瘤体积、危险器官(脑下垂体、视觉通路、下丘脑、晶状体、脑干)和肿瘤边缘剂量(处方剂量)来制定治疗计划。中位肿瘤体积为1.9 cm3(范围0.2 10.1 cm3)。使用13个等中心(626)的中位数来达到高剂量分布适形。给肿瘤边缘的处方中位数剂量为25 Gy(15 28)。垂体中位剂量为13.1 Gy(7.1 22.3)，视器中位最大剂量为7.2 Gy(2.2 16.9)。两例肿瘤患者均为海绵窦，接受两期GKRS(体积分期)。
GKRS后，患者在术后6个月、1年和每年接受常规的临床、放射和激素评估，包括IGF-1水平和垂体功能评估。在随访期间，IGF-1值根据不同的检测方法进行了调整。18例患者在GKRS后继续使用降低IGF-1的药物，随后根据IGF-1水平逐步降低药物。采用以下药物治疗:10例患者使用生长抑素类似物，1例使用多巴胺激动剂，5例使用生长抑素类似物和多巴胺激动剂联合治疗，2例使用生长抑素类似物、多巴胺激动剂和聚乙二醇联合治疗。5例患者不愿接受药物治疗，因此GKRS后未接受任何药物治疗。GKRS的治疗成功定义为IGF-1正常或低，无抑制药物(完全缓解，CR)。部分缓解(PR)定义为与GKRS前相比，在相同或减少药物剂量的情况下IGF-1正常化。末次随访时IGF-1升高及需加强治疗者视为无反应。新的垂体功能减退被定义为GKRS后至少3个月的新的激素缺乏。促肾上腺皮质激素缺乏的定义是低基础血清皮质醇和/或不足的皮质醇反应(皮质醇<500 nmol/L) 1 ug Synacthen试验。甲状腺轴缺陷的定义是:男性的游离甲状腺素(fT4)水平低，促甲状腺激素(TSH)水平低，女性的促性腺功能衰竭是:男性的促性腺激素水平低，血清睾酮水平低，女性的雌二醇水平低，月经周期缺乏。
结果:
中位随访时间为57(10-198)个月。11例患者(47.8%)获得完全缓解，1、2、4和7年的精算缓解率分别为17.4%、26.1%、39.1%和47.8%。中位完全缓解的时间为21(6-85)个月。另外9例患者(39.1%)在放射外科治疗后中位48个月(6-144)个月达到部分缓解。与未达到IGF-1正常化的患者相比，达到完全缓解的患者放射外科疗前IGF-1水平显著较低(p = 0.016)，肿瘤体积较小(p = 0.016)，放射影像学上为较少侵袭性的肿瘤(p = 0.022)。所有患者放射外科治疗后肿瘤生长均得到控制。
在随访期间，有7例患者(30.4%)发现新的激素缺乏，这相当于每7.1例患者年出现1例垂体功能减退的新病例。
讨论
在我们的研究中，注意到在随访结束时20/23的患者(87%)对GKRS治疗(无论是CR还是PR)的客观反应。11/23(47.8%)的患者在1、2、4和7年达到了CR (IGF-1正常化)，精算缓解率分别为17.4%、26.1%、39.1%和47.8%。文献资料显示，约一半的患者在立体定向放射外科治疗后约5年内生化缓解(无需药物治疗)，这与我们的结果相当。
除了放疗或放射外科治疗后的CR, PR (药物治疗下IGF-1正常化)也是临床上理想的结果，因为它与正常的预期寿命有关。在我们的队列中，5/9的PR患者减少了药物剂量，与11例在GKRS后停止药物治疗的CR患者一起，表明显著改善了生活质量，减少了副作用，并降低了肢端肥大症治疗的总成本。
关于放疗后的肿瘤生长，各种研究报告称，在接受常规放疗的患者中，80%的患者肿瘤得到了长期控制，而接受立体定向放射外科治疗的患者中，93%的患者肿瘤得到了长期控制。在我们的系列研究中，GKRS在控制肿瘤肿块方面是有效的。没有患者经历进一步的肿瘤生长，且在大多数的患者中观察到肿瘤缩小。值得注意的是，有3例患者有较大的放射影像学进袭性（aggressive）残余肿瘤，且在GKRS(无应答)后未达到疾病缓解，发现其中2例患者的肿瘤体积缩小，一名患者的肿瘤体积稳定。
一些研究调查了GKRS治疗后肢端肥大症缓解的预测因子，与我们的研究相似，表明放疗前IGF-1/GH浓度较低与预后良好相关。此外，在我们的队列中，GKRS治疗后的CR更有可能发生在较少肿瘤侵袭和肿瘤体积较小的患者。同样，Sheehan 等和Kobayashi 等的研究也发现，较小的腺瘤体积以及肿瘤边缘照射剂量与分泌性腺瘤患者的内分泌缓解相关。另一方面，其他一些研究没有显示治疗结果在年龄、性别、肿瘤体积、海绵窦侵袭、照射剂量或GH和IGF-1水平方面有任何显著差异。
对放疗和放射外科的警告之一是有垂体功能减退的风险。常规放疗和GKRS对垂体前叶的损伤程度不同，导致激素缺乏。立体定向放射外科治疗后垂体功能减退的风险较低，但随着时间的推移，其发生率与常规放射治疗患者的相同。在最近的一项多中心回顾性国际研究中，在GKRS治疗治疗后，38.71%的肢端肥大症患者出现垂体功能减退。在我们之前的研究中也发现了类似的结果，在随访的72个月期间，在GKRS治疗后，30%的不同类型垂体腺瘤患者出现新的内分泌缺乏。在本研究中，7例患者(30.4%)出现了新的垂体功能减退，相当于每7.1患者-年出现1例新发病例。分别在5名患者中发现新发的促肾上腺皮质激素缺乏症和LH/FSH缺乏症，这是最常见的激素缺乏症。
本研究的主要局限性是回顾性和样本量相对较小。最后，我们在评估疾病缓解时没有使用GH值，这可能会像之前的报道所建议的那样，高估缓解率。另一方面，本研究的优势在于随访时间较长，所有患者均在单一机构使用标准化的医疗方案进行治疗。
综上所述，GKRS治疗对相当一部分分泌GH腺瘤患者是一种有效的辅助治疗方法，具有较高的内分泌缓解率和肿瘤生长控制率。然而，大的、侵袭性的和高分泌性肿瘤的患者不太容易对GKRS治疗有反应。然而，考虑到终身医疗的高成本和放射副作用的中等风险，我们建议对大多数腺瘤残留患者应考虑对分泌GH的垂体腺瘤进行GKRS治疗。
结论:
伽玛刀放射外科治疗可以缓解相当一部分分泌GH的腺瘤患者的内分泌和控制肿瘤生长。鉴于终身药物治疗的高费用以及适中的放射性副作用风险（ a moderate risk of radiation-induced side effects），对于有分泌生长激素垂体腺瘤残留肿瘤的所有患者，都应该考虑进行放射外科治疗。