近日，加拿大达尔豪斯大学（Dalhousie University）的Mark Stradiotto教授课题组首次报道了Ni催化β-氟代烷基胺的N-芳基化反应。该反应使用空气稳定的(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl为预催化剂，可在室温（25 ºC，NaOtBu）或双碱体系（100 ºC，DBU/NaOTf）下反应，从而避免N-(β-氟代烷基)苯胺产物的分解。同时，该反应具有温和的反应条件、广泛的底物范围（各类（杂）芳基（拟）卤化物、苯酚衍生的亲电试剂等均能兼容）以及良好的官能团耐受性等特点。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202014340）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
氟化物的引入，对于控制活性药物成分（API）的吸附、分布、代谢和排泄以及农药中相关性能的控制至关重要。对β-氟代烷基胺化合物而言，氟原子引起了构象偏好、酸碱性质和氢键结合能力的改变，使其可用作生物学上重要的酰胺、磺酰胺和相关官能团的生物电子等排体，同时提供独特的理化性质。例如，最近公开的一种小分子（Gilead Sciences，GS-6207）可以作为治疗HIV长效疗法的药物，这说明了在API中引入β-氟代烷基胺的重要性。与简单烷基胺的类似反应相比，通过（杂）芳基（拟）卤化物和β-氟代烷基胺底物的直接偶联更具有挑战。如Francotte课题组报道了缺电子的氯芳烃和CF3CH2NH2的SNAr反应，底物需在160 ℃下反应50小时才能获得所需的N-(β-氟代烷基)苯胺。尽管金属催化的Ullmann-Goldberg（Cu）和Buchwald-Hartwig（Pd）C-N交叉偶联已被广泛应用，但涉及β-氟代烷基胺亲核体的此类转化则具有挑战性，在某些情况下易造成催化剂抑制。2015年，Brusoe和Hartwig等首次报道了Pd催化的β-氟代烷基胺与（杂）芳基氯（溴）化物的交叉偶联反应，虽然KOPh不是理想的试剂（其不易获得并且会生成难去除的副产物HOPh），但KOPh对反应至关重要（Figure 1）。同时，使用更强的碱（如LiHMDS、NaOtBu或KOtBu）在一定条件下（100 ℃）会分解所需的N-(β-氟代烷基)苯胺产物。2019年, Hu课题组首次报道了使用廉价的铜催化剂，实现β-氟代烷基胺的C-N交叉偶联反应，但反应需要较高的温度（110-120 ℃）以及较高负载量的Cu2O（5-20 mol％），同时底物仅限于（杂）芳基溴化物。因此，仍需一种新型催化体系（室温下进行，避免产物的降解）以使β-氟代烷基胺与（杂）芳基氯化物和苯酚衍生物（最便宜且可广泛使用的（杂）芳基亲电试剂）进行C-N交叉偶联。基于此，Mark Stradiotto教授课题组利用简单的双膦配体配位的Ni预催化剂，成功实现C-N偶联反应（Figure 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
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作者以2,2-二氟乙胺和的芳基氯化物为模型底物，进行了相关C-N交叉偶联反应催化剂的筛选（Figure 2）。通过对比产物1a-1c的收率发现，当使用(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl催化剂时，可使1a-1c的转化率均大于75％。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得最佳反应条件后，作者首先对（杂）芳基化合物进行了扩展（Figure 3）。当2,2-二氟乙胺与1-X-萘亲电试剂（X=Cl, Br, I, OTs, OTf）反应时，均可获得偶联产物1d，从而说明该反应可使用多种卤化物和磺酸盐偶联剂。值得注意的是，该反应也可使用较低的催化剂负载量（<0.5 mol％），并在室温下以较短时间完成。其次，使用线性伯β-氟代烷基胺与（杂）芳基（拟）卤化物可有效地进行偶联反应，反应不受电子效应和定位效应的影响，均可获得相应的产物1e-1u。然而，五元杂芳基亲电试剂不适用于反应。此外，具有富电子、缺电子、邻位取代和杂环芳基氯化物均可与支链伯β-氟代烷基胺顺利反应，从而获得产物2a-2d，并且当使用对映体富集的亲核试剂（er>99:1）时，不会导致外消旋作用。然而，当以2-(三氟甲基)吡咯烷底物时，需在65 ℃下使用(DPPF)Ni(o-tol)Cl催化剂催化反应，才能获得目标产物2e。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）随后，作者对含有碱敏感官能团的亲电试剂（包括醛、酮和酯）扩展时发现，在上述标准条件下，均获得复杂的混合物（亲电子试剂的降解所导致）。通过进一步的优化发现，当使用DBU/NaOTf“双碱”体系时，以(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl作为预催化剂，底物可在100 ℃下顺利进行C-N交叉偶联反应，从而获得相应的产物N-(β-氟烷基)苯胺（1d, 3a-3e）。值得注意的是，具有敏感性基团的芳基氯化物或苯酚衍生的亲电试剂（带含有醛、酮或酯官能团）均成功进行了反应。同时，该反应为镍催化非三氟甲磺酸亲电子试剂C-N交叉偶联反应的第一个例子，也是芳基甲磺酸盐和氨基磺酸盐亲电试剂的C-N交叉偶联反应的第一个例子（Figure 4A）。此外，为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的竞争性实验。芳基氯化物、溴化物和苯酚衍生物（如甲苯磺酸盐）与2,2-二氟乙胺的竞争性实验表明，反应的趋势为Cl>Br>OTs（Figure 4B）。而2,2-二氟乙胺、糠胺和2-氨基吡啶与1-氯萘的竞争性实验表明，吡啶衍生的苯胺产物（B）优于烷基胺（A）和β-氟代烷基胺（1d）衍生物。同时，1d:A=1.3:1表明，反应偏向于生成氟化烷基胺亲核试剂，并与Hu课题组所报道的研究相反（主要集中研究Cu催化芳基溴化物的C-N交叉偶联，且烷基胺比β-氟烷基胺反应性更高（3.1:1））（Figure 4C）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：加拿大达尔豪斯大学Mark Stradiotto教授课题组报道一种温和的Ni催化体系，成功实现了氟代烷基胺的N-芳基化反应。值得注意的是，该反应具有广泛的底物范围，如（杂）芳基卤化物（X=Cl, Br, I）以及苯酚衍生的（杂）芳基亲电试剂均能适用。此外，可在温和的反应条件下（即室温或使用有机胺碱），使用空气稳定的(PAd2-DalPhos)Ni(o-tol)Cl作为预催化剂，从而避免N-(β-氟代烷基)苯胺产物和/或对碱敏感基团的降解以及底物/产物外消旋化。
