【中枢神经系统免疫】GABAA受体自身免疫病——多中心经验
背景
血清神经元IgG抗体阴性的自身免疫性脑炎的诊断常十分困难。新的疾病特异性IgG生物标志物的识别可提高诊断敏感性。γ-氨基丁酸受体（GABAAR）脑炎很可能为IgG介导性疾病（致病性IgG靶向针对GABAAR五聚体的α1和β3亚基），其发病率较抗NMDAR脑炎低（目前最大的GABAAR脑炎病例系列共纳入26名患者，其中11名为儿童），对免疫治疗有效。GABAAR脑炎表现为难治性癫痫持续状态或部分性癫痫持续状态，头颅MRI可见大脑皮质和皮质下多发病灶。来自美国梅奥诊所的O'Connor等报道了一组病例，结果发表在Neurology杂志子刊Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation上。
方法
本研究通过查找2011年至2018年间梅奥诊所神经免疫实验室数据库，经基于组织的间接免疫荧光测定（IFA）得到阳性结果的病例，包括154例患者的血清（116）和脑脊液（69）标本。再次通过IFA发现，19名患者的26个样本具有中度（18）和高度（8）GABAAR-IgG阳性可能性。将该类样本（6例仅血清、6例仅脑脊液，7例同时具有血清和脑脊液）均分后通过英国牛津大学和德国吕贝克欧蒙公司的细胞转染法（CBA）进行验证。
结果
通过CBA检测发现，5名患者的26个样本中有8个为GABAAR-IgG阳性。这5例患者标本中有4例通过IFA检测评分为高可能性。IgG染色在海马、齿状回、丘脑和小脑颗粒层的突触中最明显（图1）。浦肯野细胞（图1）和肌间神经丛（未放图）未染色。
图1：GABAAR-IgG基于组织的IFA结果：A-B：可见海马（Hi）、齿状回（Dg）、皮质（Cx）和丘脑（Th）突触GABAAR-IgG染色明显；C：海马CA3区（箭）相对不受累；D：颗粒层（GL）小脑突触较分子层（ML）染色更明显，未见浦肯野细胞（PC）染色；比例尺= 100μm
其中1名患者仅血清阳性（无脑脊液），3名患者血清和脑脊液均阳性（100％）。除1例脑脊液（欧蒙实验室为阴性，牛津大学实验室为阳性）外，所有标本CBA检测结果均一致。两个实验室的配对血清均为阳性。所有阳性标本均与GABAAR-α1β3亚基反应，无单独与γ2亚基反应。
此外，有1名新患者在梅奥诊所进行了脑炎评估，并在巴塞罗那大学确认为GABAAR-IgG阳性。在这6名患者中，血清学诊断的中位年龄为44岁（范围1-71岁），其中4名为男性（表）。所有患者均表现为脑炎，伴难治性癫痫，其中1名合并肿瘤（胸腺瘤）；3名患者接受免疫治疗后均取得了良好的效果；其中1名仅1岁的患儿，因较晚才意识到癫痫发作的免疫病因，因此有永久性神经系统后遗症。
表 4例GABAAR脑炎患者的临床特征
典型病例
病例1：
患者男性，59岁，既往体健，因癫痫发作就诊。症状以右臂和腿部强直-阵挛运动为特征，伴酸性金属味和咂嘴动作，随后一周中癫痫发作频率增加，出现遗忘和吞咽困难。MRI可见左侧颞叶内侧融合的T2高信号病灶和2个较小的近皮质病灶（图2A），增强无强化。最初的脑脊液结果无殊，但发病后3周复查脑脊液白细胞升高（7/μL，正常≤5/μL），淋巴细胞占86％，总蛋白升高（59mg/dL，正常＜35mg/dL）。胸部CT提示前纵隔肿块，手术切除后确诊为胸腺瘤。治疗上，予静脉注射免疫球蛋白（IVIg）（总量2g/kg），随后静脉甲强龙冲击（1000mg/d×5天），认知功能逐步改善；胸腺切除术后症状进一步好转。发病3月后再次出现意识模糊、癫痫发作和妄想，脑脊液检查仅发现总蛋白升高（69mg/dL），MRI可见原来T2病灶较前好转，但双侧颞叶和额叶出现新发病变（无强化，图2B），予IVIg（总量2g/kg）治疗后未见缓解，再予静脉甲强龙冲击（1000mg/d×5天）和血浆置换治疗后症状有所改善，MRI可见部分病灶明显好转，但有些持续存在并伴颞叶萎缩（图2C）。发病6月后患者接受静脉注射利妥昔单抗1000mg，共2剂，相隔2周，同时激素逐渐减量。发病8月后患者日常活动可基本独立完成。
病例2：
患者女性，55岁，因新出现的癫痫发作伴左侧无力入院。既往有桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎、干燥综合征和1型糖尿病病史。脑脊液检查发现白细胞升高（23/μL，淋巴细胞为主），蛋白正常。MRI可见多发近皮质和皮质下T2高信号不伴强化。随后5年内出现发作性认知功能缺损伴药物难治性癫痫发作。静脉注射甲强龙和血浆置换后，临床症状和影像学病灶好转。左侧额叶活检未能明确提示诊断。该患者合并谷氨酸脱羧酶（GAD）-65-IgG阳性（血清280nmol/L；脑脊液0.08nmol/L；正常值≤0.02），全身CT扫描未发现肿瘤。脑部PET-CT扫描提示代谢异常，部分病灶与MRI中T2高信号病灶定位一致（图2D）。推荐利妥昔单抗预防复发。
图2：患者1（A-C）和患者2（D）的头颅影像学：（A）患者1，FLAIR可见左侧颞叶内侧面和海马（包括海马尾）以及邻近眶额皮质有较大的融合病灶，右侧额叶内侧后部和右侧枕叶内侧以及左侧岛叶有小的病灶；病灶在T1WI呈低信号，不伴有强化（未放图）；（B）3月后复查可见原病灶较前好转，但双侧额叶和颞叶出现新的近皮质FLAIR高信号病灶得，不伴有强化；（C）6月后复查可见双侧颞叶内侧仍遗留FLAIR高信号，以及不对称的双侧颞叶萎缩；（D）患者2，FLAIR上部分皮质和皮质下病灶在PET上呈高代谢；绿箭为患者的活检部位
讨论
本研究通过IFA检测GABAAR脑炎患者血清或脑脊液样本，并通过CBA进行确认后发现，CBA检测到的血清低滴度抗体临床特异性较低。GABAAR脑炎可见于各年龄段不同性别人群，临床症状为药物难治性癫痫发作和其他脑病症状，头颅MRI多有异常（多灶、无弥散受限、无强化、中-大的皮质/近皮质/皮质下病灶），PET可见部分病灶呈高代谢。成人患者应排除胸腺瘤以及其他肿瘤等。免疫治疗可改善预后。
总结来说，对于临床表现为脑病和癫痫发作（尤其是对于抗癫痫药物反应差）伴影像学上颅内多发病变的患者，需考虑GABAAR脑炎的可能性。应及时予以免疫治疗并行肿瘤筛查。
[参考文献]
O'Connor K, Waters P, Komorowski L, Zekeridou A, Guo CY, Mgbachi VC, Probst C, Mindorf S, Teegen B, Gelfand JM, Geschwind MD, Lennon V, Pittock SJ, McKeon A.GABAA receptor autoimmunity: A multicenter experience.Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 Apr 4;6(3):e552.