医学往事：动脉粥样硬化研究的历史和困境

本文是孔较瘦发布的第204篇原创文章

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一

虽然在中国古代医学典籍中，很早就有关于「心绞痛」的记载，但在西方医学的视野中，多认为「心绞痛」症候群，最早是被英国医师William Heberden于1772年首先描述的。

与之同时代的法国医生及化学家François Poulletier，在1784年第一次从胆结石中分离出胆固醇，当时没有人知道这种物质与动脉粥样硬化之间的关系，更没有将其与「心绞痛」联系起来。

与我们见到的牛顿等许多英国名人相似，William Heberden也有一头性感的卷毛假发（左），而法国科学家François Poulletier发型明显稍逊一筹

1799年CH Parry在尸体解剖时，发现死者冠状动脉内有一些沙砾状的物质、血管硬化、骨化，并声称是引起心绞痛晕厥的主要原因。囿于科技的局限性，在那之后的两百余年中，人们关于动脉粥样硬化性疾病的认识始终止步不前，甚至是错漏百出。

病理学的进展及病理学家的努力，在动脉粥样硬化研究的早期阶段，起到了至关重要的作用。例如，1904年，德国莱比锡病理学家Marchand正式提出「atherosclerosis」这一概念；1913年俄国病理学家Nikolai Anitschkow使用富含胆固醇的葵花油喂养兔（139天内喂食家兔82.7g），成功诱导出动脉粥样硬化病变。

病理学家Marchand与Nikolai Anitschkow，看发型就知道哪个是俄国人

无论大体及显微镜下，这种病变的形态学特征均与人类动脉粥样硬化病变非常类似。至此，胆固醇与动脉硬化的关系，才逐渐浮出水面；有关动脉粥样硬化的试验研究，正式发端。

二

其实，胆固醇及动脉粥样硬化的相关研究，一直以来都是医学中经久不衰的前言和热点。截止今日，已经有12项诺贝尔奖颁给了与之相关的学者。

1985年Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein因研究并详述了LDL-C受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用，获得诺贝尔生理医学奖。这一研究打开了我们理解胆固醇与动脉粥样硬化关系的一扇大门。

1985年诺贝尔医学奖获得者Michael S. Brown和 Joseph L. Goldstein

人们通过LDL-C受体，不仅可以理解胆固醇代谢的途径，同时也掌握了家族性高胆固醇血症的机制所在。除此以外，对LDL-C受体特点的认识，也启发了降胆固醇相关药物的研制，如近几年横空出世的PCSK9抑制剂，就是通过抑制循环中的PCSK9，减少LDL-C受体的分解，实现大幅度降低胆固醇之目的。PCSK9及其与LDL-C受体关系的发现，也因此成为当代转化医学领域的典范。

1992年Jane L. Breslow和他的同事们在胚胎肝细胞中通过同源重组的方法创建了apoE基因敲除小鼠模型。这是第一个具有与人类相似的动脉粥样硬化病变的动物模型。喂饲普通饲料血浆胆固醇水平即可高达400~600mg/dl。小鼠5~6周龄单核细胞在血管内皮上粘附，10周后可见脂质条纹，20周后即可出现纤维斑块，若时间较长还可见到成熟薄纤维帽、大坏死脂核的斑块，甚至出现钙化斑块。

如果说，LDL-C受体的发现，是从胆固醇代谢的机制方面，点醒了研究者；那么这一小鼠模型的建立，实则是为动脉粥样硬化的基础研究，提高工了试验工具。与之相关的研究，也开始突飞猛进。

NO-鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）信号转导途径-cGMP生成增加，激活蛋白激酶G(PKG) 磷酸化靶蛋白发挥生物学作用；这是我们在生物化学教材中，最熟悉的桥段之一。然而这一机制的发现史并不久，还曾荣获过1998年的诺贝尔生理医学奖，是关于动脉粥样硬化研究走向分子生物学的旗帜之一。

三

经过漫长的历程，当前动脉粥样硬化的研究，已形成三大学说：血栓形成学说、脂质浸润学说、炎症学说。

血栓形成学说，于1841年由Carl Von Rokitansky提出。他认为动脉壁内层的沉积物，是源于纤维素和其他的血液成分，而不是化脓的结果。后来，由纤维素和其它血液中的蛋白质变性产生了粥瘤，最后这些沉积物被一种包含有胆固醇结晶和脂质颗粒的果肉样物质所修饰。1981年James T Willerson提出了更为完整的动脉粥样硬化性血栓形成机制。

血栓学说创始人Carl Von Rokitansky与James T Willerson

动脉粥样硬化的脂质浸润学说，是由德国病理学家Virchow于1863年所提出。这一理论认为，动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起，但具体是哪种血脂成分，当时人们并不清楚。

1889年, Lehzen和Knauss 报道宣称，一名男童3岁起便出现皮肤黄瘤，又在11岁突然死亡，其尸检发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积，并认为这种黄色脂类物质为甘油三酯。这些认识虽然有失偏颇，却提供了血脂与动脉粥样硬化关系的证据。

如前所述，俄国病理学家Nikolai Anitschkow早在1913年就成功复制出了胆固醇所致动脉粥样硬化的动物模型。但遗憾的是，作为动脉粥样硬化的第一个实验产物，Nikolai Anitschkow的研究结果并没有受到人们的重视，他也没有采取行动做进一步的研究。

关于胆固醇在人类动脉粥样硬化中的作用的机制研究，在20世纪40年代才真正开始，因为之前人们普遍认为斑块是衰老的必然后果，无法预防。经过百余年的发展，胆固醇理论已成为动脉粥样硬化心血管疾病的研究的核心理论之一。

炎症学说最早也可以追溯到Virchow，他不仅是脂质浸润学说的创始人，也在1856年指出动脉粥样硬化是动脉内膜的一种炎症反应。1999年，R.Ross综合论述了炎症在动脉粥样硬化中的作用，使动脉粥样硬化的炎症理论得到普遍接受。但是动脉粥样硬化病变不同于普通炎症，是以动脉内膜局部修饰的低密度脂蛋白沉积和内皮细胞激活为前提而发生的动脉炎症。

炎症学说创始人Virchow与Virchow

这一学说，也是目前各类药物研究中，重要的观察点之一。如他汀和PCSK9抑制剂，都提示在降低胆固醇之外，还有一定的抗炎作用。但这一作用于调脂相比，似乎并没有成为主流。

四

除此之外，关于动脉粥样硬化的学说，还包括单克隆学说、损伤反应学说、

氧化学说、同型半胱氨酸学说、精氨酸学说、剪切应力学说等。虽然这些学说看上去众说纷纭，百家争鸣，一派繁荣之相。但关于动脉粥样硬化的病因学方面，人们至今未能确定始动病因。

1961年William Kannel在Framingham研究中首次提出危险因素的概念，大面积的人群调查研究发现了众多危险因素，1983年已报道246种。目前确认的危险因素还在不断增加，现分为三类共达三百余种。

越发增多的理论工程，让动脉粥样硬化病理生理学研究陷入困境。其中，脱离临床和人体是致命的弊端。由于国内尸检率过低，人体材料的研究受到很大限制，新鲜人体标本又很匮乏。这种现状使得近五年国内用人体材料进行介入治疗后的病理学研究几乎为空白。

同时，动脉粥样硬化疾病的研究多数脱离斑块，一味追求实验速度。动脉粥样硬化是病理学概念，离开斑块，什么结果都缺乏说服力。在实验室中，人们把几十年的病理过程企图几十天、甚至十天内完成，不可能反映体内真实情况。当然，也有部分研究，目标模糊，一味追求NO.1，一味追求分子水平，忽视了真正的临床意义。

正如本文开始所言，「心绞痛」症候群在我国古代医学文献中早就记载。但实际上其背后的机制研究，却是伴随着工业革命、伴随着医学、化学的进步而逐渐浮出水面的。我国传统医学想要在其中占据一席之地，势必要接受这一游戏法则，并按照循证医学的要求开展临床研究，借助现代分子生物学手段，研究其作用机制。

例如，张运院士通过对中成药通心络的深入研究，在基础与临床研究领域均取得一系列研究成果，相关研究在《美国生理学杂志》、《欧洲心脏病学杂志》、《科学报告》等期刊发表。这些研究从基础与临床的角度，证实了传统中医药在动脉粥样硬化疾病防治中的重要地位，在国际舞台上发出了自己的声音。此类研究思路值得所有从事传统医学的人借鉴。正因为动脉粥样硬化研究的病理生理学已经陷入困境，这是我们的挑战，也是我们的机遇所在。

国际舞台上的中国声音

虽然关于动脉粥样硬化的研究，国人声音仍然不够强大，但相信只要找准研究方向，破除思维偏见、破除思维定势，用好研究方法，向上走，即便一小步，也会有新高度。

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