【继续医学教育】肺错构瘤的研究进展
作者：边爽 雷伟
单位：苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 边爽, 雷伟. 肺错构瘤的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(10) : 934-938. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210317-00181.
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摘要
肺错构瘤（pulmonary hamartoma）根据发生部位分为肺内型错构瘤和支气管内型错构瘤（endobronchial hamartoma，EH）。“错构瘤”这一名词最早是由德国病理学家Albrecht在1904年首先提出的，用来描述某一器官中的正常组织成分异常混合而形成的瘤样畸形。1934年Goldsworthy将“肺错构瘤”描述为一种良性肺间叶肿瘤，包含正常的肺组织成分，但其组织成分的数量和结构没有规律［1］。目前手术是大多数肺错构瘤患者最主要的确诊及治疗手段。临床上对其进行精准的术前诊断较困难，肺错构瘤的诊疗尚无明确的指南可循，本文对肺错构瘤的研究现状进行综述。
一、流行病学
肺错构瘤约占肺良性肿瘤的75%，是最常见的一种肺良性肿瘤［2］。在孤立性肺结节的病因构成中，肺错构瘤约占6%［3］。在两项大型尸检研究中，肺错构瘤的检出率分别是0.025%和0.32%［1］。根据肺错构瘤的发生部位，临床上将其分类为肺内型和支气管内型，后者少见，约占所有肺错构瘤的1.4%~10.3%［4］。年龄分布方面，既往研究表明肺错构瘤可发生于任何年龄，患者年龄以40~70岁居多，高峰年龄为50~60岁，儿童患者罕见，有个案报道肺错构瘤患者年龄最小可见于婴儿时期。不同于成人的肺错构瘤，婴儿的肺错构瘤可合并其他先天性疾病［5］。在性别分布上，男性多于女性，男女比例约为2~4∶1［6］，可能与男性呼吸系统疾病的发生率较高进而接受检查的机会较多有关［1］。目前尚无研究表明吸烟等环境因素与肺错构瘤的形成有关，也无研究表明该病的发病率有种族差异［7］。
二、发病机制
目前关于肺错构瘤的病因与发生机制仍未明确，未显示有明显的临床遗传关系。既往认为在胚胎发育时期，即将发育成支气管的部分组织，由于特殊原因发生组织脱落、倒转等异常，被正常的肺组织覆盖包裹而形成肿瘤样结构，所以被称为肺错构瘤。近年来通过细胞遗传学研究，染色体异常如6p21和14q24染色体重组已经在肺错构瘤中报道［8］。染色体改变如t（3；12）（q27-28；q14-15），导致HMGA2-LPP融合基因的出现。这些基因分子水平的研究结果引起学者对肺错构瘤非肿瘤学说的怀疑，认为它是一种真正的肿瘤。与这一概念相符的是，肺错构瘤常在中老年时期被发现，并且病灶体积有时可缓慢增大。在2015年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤组织分类中，肺错构瘤归类为间叶性肿瘤［9］。
三、病理
肺错构瘤病理学特征为正常组织的异常排列组合，组织成分以软骨和纤维组织为主，可包含腺体、平滑肌、脂肪、上皮细胞等成分，伴有支气管上皮形成分支状裂隙。其中各组织成分的数量、分布可不一。免疫组化检查通常不是诊断肺错构瘤的必需。构成肺错构瘤的各组织分化成熟，间叶组织和上皮组织均表达各自正常的免疫组化表型，Ki-67指数低，表明其生物学行为不活跃，预后良好［10］。肺错构瘤纤维黏液样基质S-100阳性可能有助于支持诊断［11］。肺错构瘤多为单发病灶，多发性肺错构瘤罕见。多发性肺错构瘤多发生于女性，组织类型常为平滑肌瘤型。另外，在许多多发性肺平滑肌瘤型错构瘤病例中常发现同时患有子宫平滑肌瘤，提示其源自转移性子宫平滑肌瘤的可能。两者的发生是否有联系目前仍有争议［12］。
四、临床症状
肺内型错构瘤诊断时通常为影像学检查偶然发现，一般无症状。当病灶较大足以刺激支气管或压迫支气管引起气道梗阻时，可引起症状。不同于肺内型错构瘤，EH位于气道腔内，可刺激气道黏膜或阻塞气道引起阻塞性肺炎甚至肺不张，因此常引起症状，包括咳嗽、咯血、胸痛、发热，严重阻塞气道时甚至引起呼吸困难等［13］。有学者总结既往文献，共计160例EH患者中约89%的患者存在临床症状［4］。
五、影像学检查
1. 胸部X线及CT检查：肺错构瘤在胸部X线检查中通常表现为孤立的界限清楚的类圆形病灶。胸部CT尤其是高分辨率CT（HRCT）是肺错构瘤的重要检查手段。肺内型错构瘤多表现为单发、边缘光滑、密度均匀或不均匀的孤立性病灶，多呈规则圆形类圆形或浅分叶状。病灶边缘通常无毛刺，部分病灶如临近胸膜时可有胸膜粘连或局限性胸膜增厚，但通常无胸膜凹陷征，病灶多小于4 cm［2，14］。占据肺叶的巨大肺错构瘤国内外仅有少数个案报道［5］。HRCT检查并测量病灶内部的CT值，对于肺错构瘤的正确诊断较为重要。肺错构瘤的典型影像特征为钙化与脂肪密度的结合。钙化尤其是“爆米花”样钙化是肺错构瘤的特征性表现。有研究表明，越大的肺错构瘤在胸部CT上越容易显示出钙化密度［15］。脂肪密度的检出对肺错构瘤具有较高的诊断价值，据报道脂肪密度在肺错构瘤中发生率约34%［16］，由于肺癌及其他良性肺肿瘤常无脂肪密度，因此可与之鉴别［14，17］。肺错构瘤动态观察体积很少增大或表现为缓慢的年增长，Hansen等对14例患者在平均4.1年的观察时间中记录病灶生长，直径平均增长（3.2±2.6）mm/年［18］。但也有少数报道显示一些病例呈快速增长［19］。肺错构瘤增强CT强化不明显，极少数可表现为间隔样强化［20］。 EH发病率低，因此临床上常对此病缺乏足够认识，易误诊或漏诊。EH在X线胸片上显示不佳，胸部CT可以更好地观察支气管内病变。利用CT图像后处理技术，多层螺旋计算机断层扫描的多平面重建技术有助于阐明支气管内病灶的位置及其与支气管的关系，并可更精确地显示病变本身［21］。EH位于气管或支气管腔内，常呈软组织密度病灶，其中10%~15%存在钙化，内部脂肪密度的检出比例高于肺内型错构瘤。病灶边界清晰光滑，周围支气管壁无浸润增厚，无外侵征象。受病灶的部位、大小、气道阻塞程度的影响，远端肺组织可伴不同程度的阻塞性肺炎甚至肺不张，也可出现肺过度充气或局部支气管扩张等继发性改变［13，22, 23］。 2. 磁共振检查：磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）一般不作为肺错构瘤的常规检查。MRI有时可显示出典型的裂隙样结构，并在T2权重相尤为明显［24］。 3. PET-CT检查：肺错构瘤作为一种良性肿瘤，在正电子发射计算机断层显象（positron emission tomography- computed tomography，PET-CT）上通常表现为脱氧葡萄糖摄取阴性，轻度摄取增强仅有少数报道。肺错构瘤摄取轻度增强的机制尚不清楚，可能与局灶性感染或炎症有关。研究显示体积较大的肺错构瘤可能更具有假阳性结果［16，25］。
六、经皮肺穿刺活检
对于影像学不典型的肺错构瘤，经皮肺穿刺活检（percutaneous transthoracic needle biopsy，PTNB）可协助诊断。有学者提出PTNB诊断肺错构瘤的准确率比恶性肿瘤要低，因为很难从软骨病变中获得足够的诊断标本，并且其非特异性细胞病理学难以做出肯定的诊断。美国病理学会回顾性分析了19例肺错构瘤的PTNB组织标本，仅26%的病理学家正确诊断肺错构瘤［26］。有学者建议对经活检证实的无症状肺错构瘤患者进行随访而不是切除，诊断需要结合PTNB病理结果和影像学特点等綜合判断［27］。
七、EH的支气管镜检查
支气管镜是EH的重要检查方法。其支气管镜下多表现为表面光滑的息肉样肿块，表面黏膜常为淡红色或白色，常有蒂与管壁相连，无黏膜下浸润［4］。多发性EH同样也是非常罕见的［6］。EH的病理诊断难以从常规活检小标本中确定，其诊断需要镜下完整或部分切除病灶。由于EH的病理组成多样，瘤体表面覆盖正常呼吸道上皮或化生的鳞状上皮，常规活检如钳检及刷检取材较少，支气管镜下常规活检阳性率较低［13，28］。另外，EH的支气管镜检查有时可因表面炎症或脓性分泌物难与恶性肿瘤鉴别，尤其存在鳞状上皮化生时，其结果具有一定的误导性［29］。
八、与其他疾病的联系
有研究显示肺错构瘤患者合并肺癌的风险增加，有学者研究发现肺错构瘤患者发生肺癌的风险大约是一般人群的年龄-性别-种族调整率的6倍［30］。目前观点认为肺错构瘤发生恶变的几率不存在或极小，有个案显示肺错构瘤有恶性转化的可能。这些恶性肿瘤是偶发的还是与现有肺错构瘤有关的问题目前仍不清楚［31］。卡尼综合征（Carney Triad），也被称为多发性错构瘤综合征，是肺软骨瘤/肺软骨瘤样错构瘤与胃和肾上腺肿瘤相关联的一个例子；考登综合征（Cowden Syndrome）是一种罕见的多系统疾病，可导致恶性肿瘤（乳房、甲状腺和子宫内膜）以及良性错构瘤（皮肤、结肠、甲状腺等）发生的风险增加。目前肺错构瘤和考登综合征的联系尚不明确［5］。
九、鉴别诊断
1. 肺内型错构瘤的鉴别：（1）肺结核球：肺结核球多为单发类圆形病灶，少数为多发，可有分叶，周边可与散在粗索条影相连，病灶周围可见卫星病灶征象。其内部可有细砂砾样或斑块状钙化，且内部可有小空洞，纵隔淋巴结可发生钙化［32］。（2）硬化性肺细胞瘤：与肺错构瘤相似，在胸部CT上同样多表现为边界清晰、边缘光整的孤立性肺部病灶。但其密度大多均匀，病灶内无脂肪密度，偶尔也可出现钙化。胸部CT增强扫描病灶多明显强化，且强化持续时间长。部分病灶可见血管贴边征、晕征、空气新月征、尾征等特征性影像表现［33］。（3）肺癌：肺癌边缘多见毛刺、多有分叶、血管集束征、胸膜凹陷征等影像学特点，极少发生钙化，且钙化通常在较大的肿瘤中呈点状或偏心状，其内部无脂肪密度，病灶内部可形成空洞。胸部增强CT扫描示强化明显，强化程度明显高于肺错构瘤。可伴有肺门及纵隔淋巴结肿大，远处可有转移［34］。 2. EH的鉴别：EH主要与其他气道内肿瘤相鉴别，包括恶性肿瘤如鳞状细胞癌、腺样囊性癌、类癌等，气道内其他良性肿瘤如平滑肌瘤、脂肪瘤、纤维瘤和神经源性肿瘤等，炎性疾病如气管支气管结核、肺炎合并痰栓等［4］。
十、治疗
1. 肺内型错构瘤治疗：手术是肺错构瘤患者最重要的确诊及治疗手段。对于术前诊断明确的肺错构瘤患者，有学者建议随访观察，暂不手术切除［35］。本病虽为良性，但术前往往难以诊断，因此下列情况下建议手术切除：影像学特征不典型，难与恶性肿瘤鉴别者；患者因诊断不清，精神心理负担较大者；病灶直径>25 mm或其具有明显增大趋势或具有复发倾向者。手术原则是应尽可能多的保留正常肺组织，术中强调行快速病理检测［35, 36］。 2. EH治疗：（1）支气管镜介入治疗：虽然EH是一种良性肿瘤，但早期诊断和治疗是必要的，以防止出现远端阻塞性肺损伤。目前内镜治疗已被建议作为一线治疗方法。由于硬质支气管镜在维持气道、大块活检标本的获取、复杂的气道疾病、更短的介入治疗时间上具有优势，支气管内肿瘤通常通过硬质支气管镜介入治疗。硬质支气管镜与可弯曲支气管镜的联合应用，解决了单一使用硬质支气管镜对远端支气管治疗的限制。对于全身状态良好且并发症少的患者，在局部麻醉下使用可弯曲支气管镜介入治疗已有较多报道，且更简单、易行、费用低［28］。另外，也可通过喉罩通气方式建立全身麻醉下可弯曲支气管镜介入治疗的安全气道［37］。支气管镜介入治疗技术包括高频电、冷冻、氩等离子体凝固术（argon plasma coagulation，APC）、激光等是治疗EH的良好选择，疗效明确，安全性高。在实际应用中，可根据操作者的术中情况和经验对各种技术进行组合。由于EH通常有蒂与支气管壁相连，高频电圈套器治疗具有优势。完全切除的EH复发率很低，对支气管壁上残留组织的处理是防止复发的关键［23，38］。通常采用APC或冷冻对残留的病灶基底部进行处理。APC通常是其他技术的补充，由于其烧灼深度可控，在气道内切除病灶较为安全，也可用于表面止血，由于其属于热消融的一种方式，易刺激肉芽组织和瘢痕增生。冷冻疗法是基于低温对活组织的细胞毒性作用，能够对组织造成即时和延迟的损伤，进而抑制病灶残根再生和肉芽组织的增生，减少支气管腔狭窄的可能。由于软骨、胶原蛋白及血管含量少的组织对冷冻治疗耐受性强，因此出现气道穿孔风险概率小，安全性较高［6，39］。（2）外科手术治疗：尽管支气管镜介入技术对EH的治疗具有简单易行、创伤小、术后并发症少、恢复快及费用低的优势，但如果病灶引起的支气管阻塞已造成不可逆的肺损毁，或者病灶的良恶性不确定，手术是首选的治疗方法［40］。
十一、预后
作为一种肺良性肿瘤，肺错构瘤手术切除后无复发倾向，文献仅有少数肺错构瘤复发的个案报道［27］。对于EH，由于部分病例行支气管镜介入治疗时对病灶残根处理不彻底或治疗后局部肉芽组织的增生，短期可存在局部的复发，患者可能需要多次治疗才能完全切除病灶，因此建议通过复查支气管镜进行有效管理［41］。 总之，肺错构瘤是最常见的一种肺良性肿瘤，发病人群以中老年男性为多。肺内型错构瘤胸部CT多表现为无增长或缓慢增长的边缘光滑无分叶或浅分叶病灶，内部脂肪与钙化密度为其典型特征。PET-CT及PTNB对其术前诊断有帮助。EH的胸部CT多表现为支气管腔内边缘光滑的类圆形病灶，远端肺组织可出现阻塞性肺炎甚至肺不张。当肺错构瘤出现影像学特征不典型难与恶性肿瘤鉴别、患者精神心理负担大、病灶直径>25 mm或增长趋势明显或具有复发倾向等情况时可以考虑手术治疗。支气管镜对EH的检查和治疗具有重要作用。当EH引起的支气管阻塞已造成不可逆的肺损毁时应选择手术治疗。
参考文献（略）
问答题(单选题)：
1. 根据2015年WHO肺肿瘤组织分类，肺错构瘤归类为（）
A. 上皮性肿瘤
B. 间叶性肿瘤
C. 淋巴组织细胞肿瘤
D. 异位性肿瘤
A. 肺错构瘤是最常见的一种肺良性肿瘤
B. 可发生于任何年龄，患者年龄以40~70岁居多，高峰年龄为50~60岁，儿童患者罕见
C. 在性别分布上，男性多于女性
D. 以上皆为正确
3. 关于肺错构瘤的影像特征，下列说法错误的是（）
A. 多为单发病灶，多发性病灶极为罕见
B. 典型影像特征为钙化与脂肪密度的结合
C. 作为一种肺良性肿瘤，其肿瘤大小动态观察绝对不增大
D. PET-CT通常表现为脱氧葡萄糖摄取阴性，轻度摄取增强仅有少数报道
4. 关于支气管内型错构瘤的支气管镜诊疗，下列说法错误的是（）
A. 病理诊断难以从常规活检小标本中确定，其诊断要求镜下完整或部分切除病灶
B. 支气管壁上残留组织的处理是防止复发的关键
C. 对病灶残根处理不彻底或治疗后局部肉芽组织增生，部分病例短期可有局部复发
D. 冷冻治疗发生气道穿孔及气道狭窄的风险高于APC
5. 对于病灶基底有蒂与支气管壁相连的支气管内型错构瘤，下列说法正确的是（）
A. 高频电圈套器治疗具有优势
B. 可采用APC对病灶基底进行处理
C. 可采用冷冻对病灶基底进行处理
D. 以上皆为正确
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