益生菌在情绪调节中的潜在应用

益生菌在调节情绪中的潜在应用

肠道菌群在胃肠道疾病中起着至关重要的作用，令人惊讶的是，最近几年的研究表明肠道菌群似乎也与大脑生理和行为密切相关，从而可能影响宿主的心理健康。实际上，益生菌已经成为一种潜在的治疗焦虑和抑郁的手段，至少在动物模型的研究中是这样的。科学家提出“psychobiotics”一词用来描述对精神疾病有益的益生菌，我们称之为“益心菌”。

临床前证据

临床前研究主要集中在焦虑和抑郁。在啮齿类动物中，补充益生菌通常会诱发抗焦虑和抗抑郁样的反应。长时间补充鼠李糖乳杆菌JB-1可增加小鼠在高架十字迷宫的开放臂中的探索行为，表明其抗焦虑作用。此外，应激诱导的皮质醇反应也可通过补充益生菌而明显减弱。其它研究也获得了类似的结果，例如，发酵乳杆菌NS9可以降低大鼠在高架十字迷宫中的焦虑样行为；瑞士乳杆菌R0052可以降低小鼠在巴恩斯迷宫中的焦虑行为；植物乳杆菌PS128可以显著改善无菌小鼠在高架十字迷宫中的焦虑行为。

更重要的是，益生菌在具有焦虑表型的动物模型中也具有有效的抗焦虑作用。生命早期接受母子分离应激（出生后第4到19天，每天3小时）的动物表现出下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）活性的改变，血清基础皮质酮水平升高；补充乳酸菌可以使皮质酮恢复到基础水平。瑞士乳杆菌R0052可以成功阻止西式饮食导致的小鼠焦虑样行为。B细胞和T细胞缺陷的免疫缺陷小鼠表现出焦虑水平增加以及血清皮质酮水平升高；补充乳酸菌可以改善焦虑样行为，但不影响HPA轴活性。然而，益生菌的抗焦虑作用也有一定的菌株特异性：例如，补充鼠李糖乳杆菌NCC4007不能有效地改善轻度结肠炎动物模型的焦虑状态；但是，另一种益生菌，长双歧杆菌NCC3001可以成功地缓解慢性结肠炎相关的焦虑行为。瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175的组合在大鼠试验中具有强有力的抗焦虑作用。补充鼠李糖乳杆菌JB-1能够阻止社会挫败小鼠模型中应激诱导的焦虑行为；在这项研究中，鼠李糖乳杆菌JB-1也成功地阻止了小鼠与同种个体的社交缺陷。

迷走神经似乎在益生菌的抗焦虑作用中发挥关键作用。例如, 迷走神经切断的小鼠中，鼠李糖乳杆菌JB-1不能表现出抗焦虑作用。此外，在慢性结肠炎动物模型中，焦虑样行为也是由迷走神经调节的，长双歧杆菌的抗焦虑作用需要迷走神经的完整性。细菌可能会改变肠道神经元的兴奋性，这可能通过激活迷走神经通路从而向中枢神经系统发出信号。肠道细菌释放的一些其它的神经活性物质，如五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，也可能参与益生菌的情绪调节作用。

关于益生菌的抗抑郁效果，不同的研究得到的结果并不一致。长期补充鼠李糖乳杆菌JB-1可显著减少动物在强迫游泳实验中的不动时间，而植物乳杆菌PS128不会影响无菌小鼠在强迫游泳实验中的抑郁样行为。然而，如果在“抑郁”动物身上进行研究，结果则变得一致。婴儿双歧杆菌35624有效地逆转了母子分离动物的抑郁表现，瑞士乳杆菌NS8在慢性束缚应激的抑郁症模型中表现出抗抑郁的特性。在这两项研究中，益生菌的作用都类似于甚至优于常用的抗抑郁药西酞普兰。此外，益生菌瑞士乳杆菌和长双歧杆菌的组合对于预防心肌梗死动物模型相关的抑郁样行为有效；具体来说，这种益生菌组合逆转了强迫游泳实验中的不动时间增加，社交异常以及情绪记忆的加工受损。

益生菌对认知功能也有积极的影响。给小鼠补充鼠李糖乳杆菌JB-1表现出记忆增强；而补充长双歧杆菌1714的小鼠在新颖物体识别、巴恩斯迷宫以及条件恐惧试验中表现更好。值得注意的是，益生菌似乎不仅能够改善认知本身，还能改善一些动物模型中的记忆损伤。例如，发酵乳杆菌NS9可以缓解氨苄青霉素引起的记忆保持的减退，瑞士乳杆菌R0052可以阻止与西式饮食相关的记忆障碍。

最近的研究也提出益生菌，特别是鼠李糖乳杆菌，作为治疗强迫症的有效策略，因为它可以有效地纠正动物模型中所观察到的过度运动、刻板印象和持续行为。因此，益生菌干预为情绪障碍的治疗开辟了新的途径。

人类研究证据

益生菌的抗焦虑和抗抑郁的特性也可以有效地应用到人类，但是还需要进一步的研究和临床试验。

2007年，一项双盲安慰剂对照试验中，受试者每天补充含有干酪乳杆菌Shirota的酸奶，连续三周，这种益生菌通常不会改变健康人的情绪，但是可以改善那些有抑郁倾向的人的情绪。慢性疲劳综合征患者每天补充干酪乳杆菌Shirota，为期2个月，可以显著降低患者在贝克抑郁和焦虑量表中的焦虑得分。瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175的组合在健康志愿者中似乎也有抗压和抗焦虑作用。同样，长双歧杆菌1714单独使用也能够改善健康成年人在急性应激（冷刺激）下的生理和心理反应，同时降低日常压力。此外，这种益生菌也可以轻微地改善视觉空间记忆表现，同时也可以增强认知功能。

与临床前研究的结果一致，益生菌也是治疗人类情绪改变的一种更有力的工具。益生菌可以有效地改善喉癌患者手术前的焦虑症状。补充干酪乳杆菌也具有有益的作用，可以阻止健康受试者在紧张的情况下，比如考试时出现的身体、生理和心理症状。益生菌的补充可以影响HPA轴和五羟色胺系统，这可能至少部分解释了益生菌的抗焦虑作用。

人们提出将含有复合益生菌的膳食补充剂作为一种减少悲伤情绪相关的消极想法的有效策略；因此，它代表了一种抑郁症预防的潜在策略。事实上，被诊断为重度抑郁症的患者的肠道菌群组成确实发生了变化。最近，益生菌的抗抑郁特性也在抑郁人群中得到了证实，补充益生菌可以有效地降低重度抑郁症患者的抑郁评分。酸奶或复合益生菌胶囊形式的益生菌也被证明可以显著改善石化工人的总体健康状况和在抑郁、焦虑和压力量表中的表现。妊娠期补充鼠李糖乳杆菌HN001也被证明可以减少产后抑郁和焦虑。

功能性核磁共振（fMRI）研究调查了益生菌对大脑的影响。研究人员给一小群健康女性志愿者补充了一种由乳双歧杆菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌和乳酸乳球菌组成的复合益生菌，fMRI神经影像学评估发现控制情绪和感觉的中枢脑区受到明显的影响。一项前瞻性研究评估了长双歧杆菌NCC3001对肠易激综合征患者焦虑和抑郁的影响。长双歧杆菌显著降低了患者抑郁评分，提高了患者的生活质量，但是不能改变患者的焦虑评分；此外，fMRI数据显示，长双歧杆菌可以降低多个脑区对负面情绪刺激的反应，比如杏仁核和额叶边缘区域。2017年的一项关于健康女性的研究中，研究人员发现了两类肠道细菌对人们情绪的影响：一类含有较高水平的拟杆菌属细菌，而另一类是普氏菌属细菌占优势。普氏菌属细菌水平高的个体看到负面情绪反应的图像时，其海马体的活性会降低，而且与情绪、注意力及感觉加工相关大脑区域的差异有关。拟杆菌属细菌水平高的个体的大脑额叶皮层和脑岛表现出了较高的灰质厚度，脑岛是负责对信息进行复杂加工的大脑特殊区域；同时研究者还发现，拟杆菌属细菌水平较高的个体的海马体体积较大。这些结果进一步表明健康人体内的微生物-脑-肠之间的相互作用。但是，我们仍需要进一步的研究来更好地了解肠道微生物、大脑和人类情绪之间的具体相互作用。

益生菌调节情绪的可能机制

如前所述，益生菌在胃肠道、情绪和疼痛相关疾病的治疗中发挥着一定的作用。有许多机制参与了肠道菌群和大脑之间的双向交流。神经途径的交流主要是通过迷走神经和肠道神经系统调节的。以糖皮质激素为媒介的HPA轴和以细胞因子为媒介的免疫途径也在肠脑交流中起着至关重要的作用。

益生菌可以通过作用于中枢神经系统来改变情绪和疼痛感觉。益生菌在脑肠轴的几个水平，即肠道神经系统、脊髓和棘突部位，都会增加神经元的兴奋性。在棘突部位，与情绪或压力影响的相互作用可以调节内脏敏感度，从而导致疼痛感觉增加。

迷走神经已经成为益生菌影响情绪的关键因素。迷走神经切断的小鼠中，鼠李糖乳杆菌JB-1不能表现出抗焦虑的作用；在慢性结肠炎动物模型中，焦虑样行为也是由迷走神经调节的，长双歧杆菌的抗焦虑作用需要迷走神经的完整性。长双歧杆菌代谢物可降低肠道神经元的兴奋性，继而在肠道神经系统水平通过激活迷走神经通路向中枢神经系统发出信号。益生菌的抗焦虑作用可能是通过迷走神经调节的；然而，在益生菌的镇痛作用中，迷走神经是否参与尚不清楚。

肠道微生物产生的一些微生物代谢物，比如短链脂肪酸、维生素和趋化肽，可以结合到肠道内分泌细胞表面的受体上促进各种肽的分泌，它们可以在肠道上皮细胞和免疫细胞周围发挥作用，激活肠道神经系统的神经元，也可以在远端位点比如大脑发挥作用。

越来越多的数据证明，微生物产生的具有神经活性的分子，比如γ-氨基丁酸（GABA）、五羟色胺、儿茶酚胺和乙酰胆碱，这些分子分泌到肠腔，可以调节肠道神经系统的神经信号，最终影响大脑功能和行为。长期摄入活性的植物乳杆菌PS128显著增加大脑纹状体中的五羟色胺和多巴胺的水平，但是前额叶皮质或海马体中没有改变。补充婴儿双歧杆菌能够将早期经历母子分离的动物脑干中的去甲肾上腺素的浓度恢复到基础水平。瑞士乳杆菌NS8可以恢复慢性束缚应激的抑郁症大鼠模型的海马五羟色胺和去甲肾上腺素的水平。在人类中，某些种类的乳酸菌能够阻止应激之前血浆L-色氨酸的增加，并且增加粪便中的五羟色胺的浓度。给小鼠长期补充鼠李糖乳杆菌JB-1可以改变不同脑区的GABAA和GABAB受体的表达，益生菌使得GABAB受体水平在大脑皮质区域增加，在海马、杏仁核和蓝斑核减少；而使GABAA受体水平在前额叶皮层和杏仁核减少，但在海马体中增加。

神经营养因子，特别是脑源性神经营养因子，在抑郁症的病理生理学中起着重要的作用。长双歧杆菌可以恢复轻度结肠炎动物模型中海马BDNF水平的下降。此外，补充瑞士乳杆菌NS8增加了海马BDNF mRNA的表达，从而表明益生菌与常用抗抑郁药之间共同的作用机制。然而，也有研究指出长双歧杆菌不能改变BDNF的水平。

HPA轴也可能参与微生物与大脑之间的相互作用。益生菌可影响HPA轴的激活，但不同的研究结果存在一定的分歧。瑞士乳杆菌NS8可降低血浆皮质酮和促肾上腺皮质激素的水平，而婴儿双歧杆菌可恢复了母子分离后杏仁核促肾上腺皮质激素释放因子mRNA水平的变化。HPA轴的这些变化可能在益生菌的情绪调节作用中发挥关键作用。但是，肠道菌群和HPA轴之间的相互作用途径还值得进一步研究。

益生菌还可以通过微生物-免疫相互作用改变情绪和疼痛感觉。胃肠道中产生的细胞因子可能会穿过血脑屏障，影响中枢神经系统，对情绪和行为产生潜在的影响。瑞士乳杆菌NS8可增加血浆IL-10的水平，而婴儿双歧杆菌则可以纠正母子分离动物模型中IL-6的释放。

未来方向

毫无疑问，益生菌不仅是某些疾病治疗的强有力工具，也是一种有价值的疾病预防策略。最近的一项研究发现，植物乳杆菌ATCC-202195和低聚果糖可以有效地预防发展中国家的新生儿败血症。益生菌是一种安全有效的治疗一些胃肠道、情绪和疼痛相关疾病的方法。总的来说，人类研究只能说明肠道菌群与行为之间的相关性，而不能说明其因果关系。目前，大多数关于益生菌治疗潜力的证据都来自于动物模型研究，从动物研究到人类临床的转化应用仍然是重要的挑战，值得进一步的研究。我们需要更大样本的临床试验和设计来验证益生菌是否对胃肠道疾病的治疗有用，更重要的是，是否对与胃肠道没有直接关系的情绪和疼痛相关疾病有用。

膳食补充益生菌和益生元是最广泛使用的调节肠道菌群的膳食辅助手段。在选择适当的益生菌进行疾病的预防和治疗时，有一些因素是值得我们考虑的，比如选择信誉良好的供应商，选择合适的菌种，留意产品的活菌数和保质期等等。如果没有说明每一种成分的活性并且没有排除其中任何两种菌株之间可能存在的拮抗作用，那么请避免使用复合益生菌。

益生菌有效性的转化应用所面临的挑战之一是不仅需要提供健康受试者的证据，还需要提供特定疾病的动物模型和患者的证据，目前证明益生菌有效的临床试验证据已经开始出现。

值得注意的是，性别也是肠道-微生物-大脑相互作用中要考虑的关键因素之一。最近的一项研究表明，在健康的人群中，酸奶的摄入与肠道菌群之间存在关联；不仅不同性别的成人肠道菌群构成存在差异，酸奶摄入与肠道菌群之间的相关性似乎也存在性别差异。因此，在动物研究或临床试验中，性别是一个不容忽视的因素。

最后，更好地了解益生菌的作用机制可能为疾病的预防和治疗方案的设计开辟新的途径，从而提高临床效益。