上篇：“HER2突变的诊治现状与策略”之专家答疑整理
2019年4月28日，肺腾邀请到了中国医学科学院肿瘤医院内科的杨广建医生为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
杨广建医生
嘉宾简介：
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 内科
临床肿瘤内科学博士
专业方向：
致力于肺癌的临床规范化、个体化多学科综合治疗
主要研究方向为肺癌少见基因突变的临床特征及内科治疗
讲解整理
各位HER2基因突变的非小细胞肺癌患友，大家好！今晚非常感谢能够借助肺腾助手这一国内医患交流平台，与大家交流HER2基因20号外显子插入突变型非小细胞肺癌的特点及诊疗。
HER2，简称人类表皮生长因子受体2，属于ErbB家族成员。 在乳腺癌中，HER2阳性主要表现为HER2蛋白过表达或HER2基因扩增，为重要的乳腺癌预后判断因子，其临床特点和生物学行为有特殊表现，治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。
针对HER2阳性乳腺癌，抗HER2基因的大分子单克隆抗体曲妥珠单抗（赫赛汀）、小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（泰立沙）、吡咯替尼（艾瑞妮）都对其有不错疗效，并被指南批准用于HER2阳性乳腺癌的分子靶向治疗。
然而HER2基因在乳腺癌和肺癌中具有很强的异质性。虽然HER2基因在乳腺癌中主要表现为蛋白过表达及基因扩增，但其在非小细胞肺癌中主要表现为基因扩增、点突变、20号外显子插入突变以及其他少见突变类型（如缺失插入突变、移码突变等）。
因此，基于在非小细胞肺癌和乳腺癌中HER2基因异常的不同表现形式，针对二者的治疗需要区别对待。
HER2基因突变在非小细胞肺癌中占1%-2%左右，是一种较为少见的肿瘤驱动基因。目前针对HER2基因突变型非小细胞癌缺乏标准治疗方案。
与EGFR基因 20号外显子插入突变一样，HER2 基因20号外显子插入突变为HER2突变型非小细胞肺癌最为常见的突变类型。
在中国人群里此插入突变主要分为三种变体亚型。 第一种，也是最常见的突变为A775_G776insYVMA。该变异亚型的分子改变是在第775和第776位点之间发生了“YVMA”的四种氨基酸插入，“YVMA”为“酪氨酸—缬氨酸—甲硫氨酸—丙氨酸”四种氨基酸的代号缩写。
第二种常见亚型是在第778至第780位点“甘氨酸—丝氨酸—脯氨酸”三联复制突变（G778_P780dup）。
第三种变异亚型为第776号上原有甘氨酸（Gly）缺失，继而被缬氨酸—半胱氨酸（G776delinsVC）或亮氨酸—半胱氨酸(G776delinsLC)插入取代。
除此之外，HER2突变还有其他类型少见的突变类型以及HER2基因原发性扩增、第19号外显子的L755P点突变、19号基因缺失插入突变等，在此不一一罗列。
临床上仍缺乏针对HER2基因20号外显子插入突变肺癌的分子靶向治疗药物，不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂如阿法替尼、来那替尼、达克替尼等对HER2基因20号外显子插入突变突变型肺癌患者疗效十分有限。
阿法替尼的有效率约18%；达克替尼有效率只有11.5%左右，而来那替尼、拉帕替尼对该类患者治疗的有效率为零。
纵观各类小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗HER2 基因20号外显子突变型肺癌的疗效，总体治疗有效率约11.9%，这是很低的结果。
此类基因突变患者具有对常规治疗耐药、病情发展迅速的特征，HER2基因突变也是目前非小细胞肺癌靶向治疗领域中的深水区，亟需有效药物面世。
那么为何HER2基因20号外显子插入突变如此耐药难治呢？
临床前试验研究发现，HER2基因第20号外显子插入突变的碳螺旋结构导致结合位点向内移位，导致传统的酪氨酸激酶抑制剂难以与其结合而发挥作用，且 HER2插入突变发生后，会激活下游信号转导通路，激活后的细胞会不断增殖、生长分化。
2018年，第19届世界肺癌大会上报道了新型不可逆泛HER基因抑制剂—Poziotinib (波齐替尼)，由于其分子结构特殊，可以克服HER2基因20号外显子的插入结合位点，从而发挥显著抗肿瘤作用。
II期研究数据表明波齐替尼治疗HER2基因20号外显子插入突变的肺癌客观有效率约50%，中位PFS为5.1个月。
在后续体外细胞试验中发现，与临床上其它靶向药物相比，波齐替尼杀伤EGFR及HER2 基因第20号外显子插入突变型细胞所需的药物浓度是最低的，可以强效抑制此类插入突变型肿瘤生长。
目前关于波齐替尼的II期临床试验正在美国MD.Anderson癌症研究中心进行。无论从客观缓解率还是中位无进展生存期来看，波齐替尼作为一种全新、不可逆的HER家族抑制剂，要远远超过目前临床上获批的各种酪氨酸激酶抑制剂。
但是，由于皮疹、腹泻、口腔溃疡等副反应特别明显，所以在II期试验中，超过64%的人被迫因副作用减小剂量。
遗憾的是波奇替尼2019年并未通过美国FDA审批加速上市。但是值得祝贺的是，在今年下半年，波齐替尼会引入到中国开展全国多中心II期临床试验。我们期待波齐替尼在HER2 基因20号外显子插入突变非小细胞肺癌的中国患者中表现出良好疗效！
针对HER2基因20号外显子插入突变， 目前没有前瞻性临床试验探究免疫检查点抑制剂的疗效和安全性。
我院（中国医学科学院肿瘤医院）内科肺癌专家王燕教授已开展了一项旨在探究PD-1抑制剂治疗HER2基因 20号外显子插入突变型肺癌有效性和安全性的II期临床试验。
该试验已进入到样本人群招募阶段，希望能借此临床试验明确真实世界里免疫检查点抑制剂对HER2基因插入突变型肺癌的疗效。
而曲妥珠单抗治疗乳腺癌HER2 突变有效，是否可以应用到HER2突变型肺癌？其实该问题目前还没有定论，因肺癌HER2 突变和乳腺癌HER2突变具有很强异质性。
在经典的II期国际多中心的篮子试验MyPathway研究中，151例HER2突变的肿瘤患者中，有114例的HER2扩增、36例HER2突变。在扩增患者客观有效率为30/114，在突变患者中客观有效率仅为4/36。
后期篮子试验单独针对HER2突变肺癌人群进行研究，对比发现16例原发性HER2扩增肺癌患者仅有2人部分缓解；14例原发性HER2 突变的肺癌患者仅有3人部分缓解。可以看出，曲妥珠单抗在肺癌治疗中并没有获得在乳腺癌中一样满意的结果。
曾经有试验比较“曲妥珠单抗+吉西他滨+铂类化疗”与“吉西他滨+铂类化疗”的疗效，结果亦未见到曲妥珠单抗联合治疗的优势。
曲妥珠联合化疗对比单纯化疗，无论是客观有效率还是中位无进展时间都要差于单纯化疗。所以目前认为曲妥珠单抗在肺癌里治疗HER2突变无明显临床获益。
然而在化疗进展复发的患者中使用曲妥珠单抗联合紫杉醇，在个别病案中也见到了疗效，因此曲妥珠单抗是否可应用于HER2突变的肺癌患者，有待进一步研究。
对于HER2突变的非小细胞肺癌患者使用曲妥珠单抗前，一定要做好分子标志物的选择，此标志物不再是乳腺癌里常用的HER2蛋白免疫组化检测或FISH检测，因在肺癌里最常见的HER2突变形式是插入突变、点突变。
TDM-1，作为一种新型的抗HER2的大分子抗体偶联药物，在肺癌中展现出较好的疗效。
TDM-1的II期篮子试验中，18例HER2突变患者，单药TDM-1治疗的有效率能达到44%，中位无进展生存期为5个月,且无论是HER2的插入突变还是点突变，都有部分缓解；39%患者虽然没有达到部分缓解，但是一直保持病情稳定。
此外，TDM-1的副反应是相对可控的，主要是轻度药物输注反应、肝脏转氨酶升高、疲乏和血小板减少症。
2016年欧洲肿瘤协会报道了关于101例HER2 基因20号外显子插入突变型肺癌患者的回顾性队列研究结果，所有入组患者都是既往历经化疗或靶向治疗治疗失败的。
研究表明，HER2基因20号插入突变肺癌患者中位总生存时间约两年。该研究比较了各种不同治疗方式与预后生存的关系。
一线治疗使用含铂双药化疗（未采用抗HER2治疗）的客观有效率只有43.5%，中位PFS为半年；二线治疗采取单药化疗或单药靶向治疗（非抗HER2靶向），客观有效率明显降低，只有10%，中位PFS只有4.3个月。
曲妥珠单抗联合其他药物治疗或单药TDM-1的客观有效率高达50.9%，中位PFS达到4.8个月。
单独抗HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼等客观有效率只有7.4%，中位PFS 3.4个月。
从该研究的回顾性分析结果得出，传统化疗和靶向治疗效果都不好，而曲妥珠单抗联合治疗以及新型抗体耦联药TDM-1，目前来说具有较为明显的疗效。
2018年，中国恒瑞制药自主研发的新型不可逆性泛HER抑制剂—吡咯替尼临床上市。针对其在肺癌领域里的II期临床试验结果报道，吡咯替尼治疗HER2突变肺癌有效率为53.3%，中位PFS为6.4个月。
而且在不同的插入突变亚型，甚至是19号外显子L755P的点突变也见到了疗效。
值得提出的是，我院内科肺癌专家王燕教授针对HER2原发性扩增、HER2点突变、HER2 20号插入突变等一系列HER2 基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，也开展了一项针对性的靶向联合治疗II期临床试验，目前几类患者已经见到了较好的疗效。
综上所述，关于HER2基因20号外显子插入突变型肺癌的治疗还是一个崭新、充满挑战的领域。
今天我希望通过这场解答能让更多患者对此驱动基因有清晰、深刻的认识，同时希望借助肺腾助手平台做好宣传，期待国内年轻的肿瘤学家、生物制药人才共同为中国HER2插入突变型非小细胞肺癌患者的治疗贡献自己的热情。