肿瘤新抗原疗法的研究进展

▎Armstrong

肿瘤新抗原（neoantigen）是肿瘤细胞蛋白编码区突变产生的新抗原，仅存在于肿瘤细胞内。相比于肿瘤相关抗原（TAA）在肿瘤细胞与正常细胞是多与少的区别，肿瘤新抗原则是有和无的区别。理论上，肿瘤新抗原的靶向疗法会更安全。肿瘤免疫疗法的进展中，MSI-H/dMMR已经成为重要的预后Marker，2017年5月，Keytruda获批用于治疗MSI-H/dMMR癌症，具有里程碑意义，精准治疗已经进入走到台前。针对这些肿瘤新抗原的转化研究，也越来越多的涌现。
2014年，Science期刊发表了肿瘤新抗原DC疫苗的研究文章，可以显著提高肿瘤新抗原特异性T细胞的响应。
2015年，Rosenberg课题组在Science期刊发表了肿瘤新抗原特异性CD4 T细胞疗法治疗一例上皮肿瘤患者的文章。
肿瘤新抗原理论上的可行性已经走通，真正转化为标准化的治疗方案仍需跨越许多瓶颈，包括肿瘤新抗原的准确鉴定，肿瘤抗原特异性T细胞的来源等。
针对肿瘤新抗原的治疗，包括新抗原治疗疫苗、经新抗原活化的T细胞疗法（天然TCR，多特异性）、新抗原特异性的TCR-T疗法（高亲和力的单TCR）。由于新抗原疗法强调的是个体化治疗，也就是每个患者的Neoantigen可能都是不一样的，因此这几种治疗方法的复杂度是依次增加的。NEON和Gritstone主要开发肿瘤新抗原治疗疫苗，即鉴定每个患者的Neoantigen，然后制备多肽或mRNA疫苗，刺激患者特异性该新抗原的T细胞大量增殖，进而杀伤患者体内表达neoantigen的癌细胞。由于治疗疫苗刺激T细胞增殖需要几周甚至更长的时间，因此主要作为术后辅助疗法或免疫检验点抑制剂的联合治疗。
NEON已经被BioNtech收购，肿瘤新抗原治疗疫苗采用mRNA的形式。iNeST已经进入二期临床阶段，与罗氏达成合作，与PD-L1抗体等联合治疗。
对于高危黑色素瘤，BNT121治疗的13例患者，9例疾病无进展。
BioNtech与罗氏对肿瘤新抗原mRNA疫苗的数据充满信心，1期多种实体瘤的临床试验计划入组770例，治疗晚期黑色素瘤的2期临床计划入组132例。
Gritstone的肿瘤新抗原疫苗采用SAM载体的RNA疫苗形式，治疗方案先经过chAdV载体刺激免疫系统，然后注射SAM载体的RNA疫苗。
所有经新抗原疫苗治疗的患者，都产生了较强的特异性T细胞响应。
Gritstone的新抗原疫苗包括GRANITE，SLATE，其中GRANITE为针对每个患者鉴定新抗原，SLATE为采用一些高发的共享新抗原。
由于BioNtech与Gritstone均采用疫苗形式，不涉及细胞治疗，因此不涉及自体免疫细胞的分离。华大吉诺因为国内肿瘤新抗原疗法的先驱，同时开发DC疫苗、TSA-CTL、和Neo-T疗法。
由于吉诺因的肿瘤新抗原疗法都涉及自体免疫细胞的分离，因此都是自体疗法。作为测序公司，华大在体细胞突变库与算法方面具有优势，这也是其发展肿瘤新抗原疗法的背景条件。
华大吉诺因最先推进的是肿瘤新抗原DC疫苗，即鉴定neoantigen后，由患者自体的DC细胞递呈抗原肽，作为治疗疫苗。作用机制与BioNtech的mRNA疫苗类似，但采用DC细胞疫苗的形式。两相比较，DC疫苗需要自体细胞，相比mRNA疫苗应该没有优势。
TSA-CTL通过DC呈递新抗原肽，体外刺激患者T细胞（PBMC中的T细胞），最后将新抗原特异性的T细胞注射给患者。虽然为复杂的细胞疗法，但与mRNA疫苗或DC疫苗相比，这种疗法是已经活化、增殖的新抗原特异性T细胞，可以作为单药治疗。
华大吉诺因的Neo-T疗法也已经启动临床，根据有限的公开信息，Neo-T可能为单特异性的TCR-T疗法。也就是，针对每个患者鉴定的新抗原，筛选高亲和力的TCR，并构建TCR-T。传统的TCR-T或CAR-T都是针对特定的肿瘤相关抗原（TAA），先构建好成熟的TCR或CAR，再对每个患者的T细胞基因工程嵌入TCR或CAR。对于肿瘤新抗原，如果每个患者都进行完整了鉴定抗原、筛选特异性TCR、构建TCR-T，似乎成本和制备周期都不可承受。因此，Neo-T应该相对TCR-T有一些简化、模式化的筛选和制备流程，以达到可行性。
总结
肿瘤新抗原疗法的核心仍在于新抗原的鉴定，而肿瘤新抗原特异性的疫苗、T细胞与传统的T细胞疫苗、TCR-T疗法是类似的。当然，针对neoantigen的T细胞疗法，在新抗原鉴定、特异性T细胞筛选、增殖方面都存在较多瓶颈，形成较高的技术门槛。

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