创新药研发加速器，“突破性疗法认定”含金量有多高？
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作者 | 蔡品件
编辑 | 武亚玲
创新药浪潮之下，中国制药行业迈入新台阶。从百济神州的赞布替尼获得FDA突破性疗法（BTD）认证之后，国内药企获得BTD认证的产品越来越多。
FDA推出突破性疗法认定，旨在加快针对严重或危及生命的疾病的药物开发和审查。只有初步临床数据证明优于现有疗法，才能够获得突破性疗法认证，含金量的确不低。
从这个层面来说，国内制药行业的进步有目共睹。但欣喜之余，从资本市场角度出发，我们也要理性看待“突破性疗法”产品。
毕竟，“突破性疗法”并不是免死金牌，后期临床数据不给力，该“挂”还是得“挂”；另外，即便最终成功获批上市，但相比于同期获批上市的非突破性疗法药物，是否真的具有“突破性”意义，也没有数据证明。
更重要的是，获得FDA突破性疗法的产品，大部分都是在“小病种”领域。这也意味着，该款药具体能有多高的商业化价值，也需要认真探讨。
固然，产品获得FDA突破性疗法认证，是一家企业实力的体现，但能不能影响其估值，还得另当别论。
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BTD资格认定，不是“免死金牌”
获得BTD资格认定，在上市速度方面有优势，但并不代表一定能够被FDA批准上市。
一款药物获得突破性疗法认定的条件有2个：
针对严重或危及生命的疾病的药物；需要初步的临床证据，证明该药物在至少一个临床上显着的终点上可能比现有疗法有实质性的改善。
也就是说，只要是有初步临床数据能够证明自己，是有可能超越“前浪”的针对严重或危及生命的疾病药物，可以获得BTD资格认定。
初步临床数据可以是批准进入临床试验之前所做的“验证性试验”、或者一期、二期等临床试验。
相比于针对一个小病种都能拿到的孤儿药认定，“突破性疗法”认定含金量要高不少。但也并非高不可攀。
自该制度推出8年以来，已经有179款药品获FDA突破性疗法认定。今年前九个月，共有23个产品获得FDA突破性疗法认定。从认定数量来看，BTD资格认定并不是“稀罕物”。
有一点需要注意的是，获得FDA认定是一码事，获批上市又是另一码事。
对于审评部门来说，初步临床数据不会对审评结果有直接影响。FDA只会指导优化你的最快上市路径，并且审批速度加快。
药品要想最终获批上市，还需要在之后的临床试验中，获得可靠的足以证明产品能够上市的结果。这也意味着，后续还有变数。
比如2018年撤回BTD资格的抗生素Ribaxamase，便因为临床数据不支持上市申请，最终失去了BTD资格。
Ribaxamase IIb临床试验数据显示，相比安慰剂，其可使艰难梭菌感染风险降低71.4%，因此于2017年5月获得BTD认证资格。
不过，FDA在对该药研发公司Synthetic所提交的IIb期临床的额外数据仔细审查后发现，该临床试验的安全数据不完整。这导致该药不再能满足BTD的相关要求。经与FDA协商同意后，Synthetic公司自愿撤回该药的BTD。
即便临床数据支持，但因为疗效更优的产品的出现，也可能使得现有药物被撤销BTD资格。百施美施贵宝就吃过这个亏。
Daclatasvir是百施美施贵宝旗下一款用于治疗丙肝的药物，于2014年2月获得BTD资格。不过，在一年之后该药被撤销了BTD资格。
这是因为，FDA在2014年10月，批准了Gilead的丙肝神药Harvoni之后，重新审视之前授出的突破性疗法。
FDA表示，收回施贵宝含有daclatasvir的抗丙肝方案的“突破性药物”资格，是因为抗丙肝治疗领域的迅速发展。
2013年至今，已经有超过30款药被撤销了BTD资格。从2019年10月1日至今，被撤销BTD资格药物多达13款。
所以，BTD资格虽香，但并非一劳永逸。
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BTD药物一定是“灵丹妙药”？
还有待数据证明
如果获得BTD资格的药最终获批上市，是否意味着该药一定是“灵丹妙药”呢？答案似乎并非如此。
2016年，罗氏的单抗PD-L1atezolizumab，在针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗领域，获得FDA突破性疗法认证。
但是，在针对铂类难治性晚期或转移性尿路上皮癌患者的III期研究中，atezolizumab与化疗相比没有显着改善。Atezolizumab与对照组的生存周期分别为11.1个月和10.6个月，意外翻车。
那么，BTD药物是否有疗效优势呢？关于这个问题，哈佛教授Thomas J. Hwang在2018年曾进行过探索。
Thomas J. Hwang团队研究了2012年1月至2017年12月FDA批准的所有新抗癌药物。在全方位对比BTD资格认证的药物与非BTD认证的药物后，Thomas J. Hwang团队得出的结论是：
BTD药物能够更快获批，但没有证据表明这些药物在安全性或新颖性方面有改进；与非BTD药物相比，也没有统计学上显著的疗效优势。
该研究结果发表于《美国临床肿瘤学杂志》，我们可以一窥究竟。
在2012年至2017年之间，FDA批准了58种新的癌症药物，其中23种被指定为突破性疗法。突破性疗法的药物在IND后，由FDA批准的平均时间为5.2年，而非突破性指定的药物则为7.1年。
显然，突破性疗法的药物在获批时间方面有显著优势，但也仅此而已。并没有数据能够证明，突破性疗法的药物在疗效方面有优势。
Thomas J. Hwang团队采用了随机效应荟萃回归法，来评估突破性疗法的指定与无进展生存期（PFS），无进展生存期的危险比，实体瘤反应率（RRs）以及严重不良事件和死亡危险比之间的关联。
PFS方面，BTD药物的中位数为8.6个月，而非BTD药物的中位数为4个月。固然使用BTD药物的无进展生存期更长，但该统计数据并无统计学意义。
统计学意义，是指在研究组和对照组间出现疗效差异时,要考虑这种差异是防治措施的疗效还是因抽样误差所引起的。
P值是将观察结果认为有效，即具有总体代表性的犯错概率。在PFS的对比中，p=0.11，提示样本中变量关联有11%的可能是由于偶然性造成的。
我们可以解读为，BTD药物治疗的患者生存期长于非BTD药物治疗的患者，或者是如果两者治疗之间没有差异，则最多有11%的机会观察到该幅度或更极端的效应。
P值越大，意味着由抽样误差引起的概率也越大。通常情况下，0.05的p值通常被认为是可接受错误的边界水平。而在该统计中，P值为0.11，已经超过了犯错概率的上限值。
另外，PFS的危险比（0.43 v 0.51；P = 0.28）或RR（0.37%v0.39%；P=0.74）均无统计学差异。这也意味着，现有的数据并不能证明，BTD药物在疗效方面有显著优势。
而在安全性方面，BTD药物也没有任何优势。严重不良事件方面，BTD药物治疗的患者发生率为38%，略高于非BTD药物治疗的患者中36%的发生率；死亡比例方面，BTD药物治疗的患者为6%，非BTD药物患者为4%。
显然，并非所有的BTD药物都是灵丹妙药，至少哈佛教授Thomas J. Hwang的研究，没有得出这一结论。
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BTD，不应该被过度神化
Thomas J. Hwang之所以做该课题研究的一个原因是，希望证明“BTD药物是否被过度神话”了？
该团队在对全国的内科医生和专家调查发现，有64％的受访者认为BTD药物将比目前批准的适应症治疗取得重大进展，而77％的人认为有高质量的证据表明，该药物是比批准的疗法更有效。
同样，在对597名美国成年人的调查中，有86％的受访者认为，被描述为突破性治疗的肺癌药物比其他药物更有效。
显然，Thomas J. Hwang的研究结果证明，BTD药物不应该被过度神话。
对于投资者而言，与所有药物一样，BTD药物不仅要看临床结果，要看疗效，同样需要关注的还有市场空间。对于国内目前获得突破性疗法的药品来说，尤其如此。
固然越来越多的药企已经开始和国外巨头同台竞技，这从近几年越来越多的国内药企产品获得FD突破性疗法认证便能可见一斑。但不得承认的一个事实是，大部分产品还是在“夹缝中求生”。
目前，不少国内药企获得FDA突破性疗法验证的疗法，主要以小适应症为主，比如君实生物获认证的鼻咽癌和基石药业认证的淋巴细胞瘤。
之所以选择小领域出发，与大环境有关：毕竟大适应症里，没有靠谱治疗方案的并不多。这种情况下，要想获得突破性疗法的难度可不小。
首先，便是上市时间的劣势。在某个大适应症里，后续的企业想要在该适应症的竞争中脱颖而出，就得对照已经获批上市的产品，甚至要做头对头去实验。
头对头试验需要入组更多的病例，也需要耗费更多的时间。如果这期间，又有性价比更优的疗法出现，黄花菜都凉了。
其次，是临床研发投入增加不少。若市场上有多款同类产品，每款产品都需要一定的入组人数，那么研发费用基本以入组数量翻倍。
最后，就是能不能得到“突破性”结果存疑。如果耗时耗力大费周折，最终得到的结果并不足以证明为同类最优，那无疑会“崩溃”。
除了大环境外，另一个因素是，国内企业基本都是同类跟随研发为主，这导致在大适应症上有所突破难度不小。因此，在以跟随创新为主的情况下，另辟蹊径对于国内药企来说，是为数不多的超越国外巨头们的机会。
但这也意味着，大部分国内药企拿到突破性疗法的领域，或许是巨头们觉得略显“鸡肋”的低性价比市场。毕竟，如果市场可观，国外巨头们凭什么让出来给你？
所以，即便是产品获得FDA突破性疗法认证，但之后的一切依然充满极大的不确定性。对于一家药企而言，在研产品获得BTD资格认证，固然证明的确拥有不错的研发实力。但具体到对企业的业绩帮助有多大，则需要经过更多环节的探讨。