干细胞治疗：重症肌无力患者的春天
作者：石桂来 博士
重症肌无力是一种自体免疫疾病，由攻击神经肌肉结点的自身抗体引起，导致肌无力和易疲劳[1]。
最常见的自身抗原是乙酰胆碱受体（AChR），超过70%的重症肌无力患者体内都能检测到AChR抗体。另两种常见的自身抗原是肌肉特异激酶（MuSK）和低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP4）。以上三种抗体均为阴性的病人在临床上一般归为血清阴性重症肌无力。
神经肌肉接点示意图（带星号的蛋白均跟重症肌无力有关）[2]
重症肌无力在人群中的现患率（prevalence）一般在150-300/百万，而每年新增患者的发病率（incidence）约为10/百万。这两个数值都随年龄增加而上升。目前重症肌无力主要的治疗手段包括缓解症状的药物治疗、免疫抑制剂、血浆置换、胸腺切除及支持治疗，其中免疫抑制剂是主要的治疗手段。
然而，常规疗法对一部分重症肌无力患者没有效果。最近研究表明，对于这类患者来说，干细胞移植可以有效缓解症状。目前临床上应用的干细胞是造血干细胞，包括异体造血干细胞和自体造血干细胞，以自体造血干细胞移植为主。
2009年，美国加州大学旧金山分校儿童医院的Strober医生报道1例利用异体造血干细胞移植治疗重症肌无力的病例[3]。患者是1位17岁的男孩，11个月大时就被诊断为重症肌无力。在接受造血干细胞移植前，常用的免疫抑制剂已经无法控制他的病情。移植的造血干细胞来自HLA匹配的亲属。患者在接受移植后，肌无力症状得到缓解，并且不再服药，而且成为一名运动员。截至文章发表时，疗效已经持续40个月。
2016年，加拿大渥太华大学的Bryant医生报道7例利用自体造血干细胞移植治疗重症肌无力的病例[4]。这些患者平均发病年龄是37岁，而接受移植时的平均年龄是44岁。医生首先利用环磷酰胺和粒细胞集落刺激因子动员造血干细胞，然后采集外周血，并分离出CD34阳性细胞。患者移植前接受化疗，以摧毁攻击自身的免疫系统，然后接受造血干细胞移植，重建造血和免疫系统。移植后，这些患者的症状均得到缓解，并且无需服药。截至文章发表时，这些病人的平均随访时间为40个月，随访时间最长的病人疗效持续149个月。今年，瑞典林雪平大学的另一例病例报道进一步证实自体造血干细胞移植治疗重症肌无力的疗效[5]。在这项研究中，病人在移植后症状得到缓解，无需服药，而且疗效已经持续两年。
除了造血干细胞，动物实验结果表明，间充质干细胞也可以缓解重症肌无力的相关症状[6-9]。在上述研究中，间充质干细胞的来源包括牙囊、脐带、骨髓和脂肪。其中，Sudres等人将重症肌无力患者的胸腺碎片移植到免疫缺陷小鼠皮下，构建重症肌无力的人源化小鼠模型[9]。他们发现脂肪来源的间充质干细胞可以降低AChR抗体含量，增加神经肌肉接点中AChR的表达，而且外周血单核细胞预处理的间充质干细胞治疗效果更佳。
和造血干细胞相比，间充质干细胞输注风险低、操作简单，更容易普及。大量研究表明，间充质干细胞具有免疫调节功能，而且临床应用结果显示间充质干细胞在自体免疫疾病（例如系统性红斑狼疮等）治疗中疗效显著。因此，有必要开展间充质干细胞治疗重症肌无力的临床研究，以发现最佳治疗方案及细胞来源。
参考文献
[1] Gilhus et al. Myasthenia gravis – autoantibody characteristics and their implications for therapy. Nat Rev Neurol. 2016 May;12(5):259-68.
[2]Guptill et al. Current Treatment, Emerging Translational Therapies, and New Therapeutic Targets for Autoimmune Myasthenia Gravis. Neurotherapeutics. 2016; 13:118–131
[3]Strober et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for refractory myasthenia gravis. Arch Neurol. 2009; 5(66):659-661
[4]Bryant et al. Myasthenia Gravis Treated With Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation. JAMA Neurol. 2016;73(6):652-658
[5]Håkansson et al. Successful autologous haematopoietic stem cell transplantation for refractory myasthenia gravis – a case report. Neuromuscul Disord. 2017 Jan;27(1):90-93.
[6] Yu et al. Intravenous administration of bone marrow mesenchymal stem cells benefits experimental autoimmune myasthenia gravis mice through an immunomodulatory action. Scand J Immunol. 2010 Sep;72(3):242-9.
[7]Yu et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation for treatment of experimental autoimmune myasthenia gravis in rats. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2011 Jun;19(3):744-8.
[8]Ulusoy et al. Dental follicle mesenchymal stem cell administration ameliorates muscle weakness in MuSK-immunized mice. J Neuroinflammation. 2015 Dec 9;12:231.
[9]Sudres et al. Preconditioned mesenchymal stem cells treat myasthenia gravis in a humanized preclinical model. JCI Insight. 2017;2(7):e89665.