多发性骨髓瘤的单克隆免疫球蛋白肾沉积症
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(ISN教学病例 Dr. Meghan Kapp）
80岁男性，两个月前出现反复蛋白尿（尿试纸 2 ）和镜下血尿（1-4 RBC/HPF），但血肌酐正常 (0.8 mg/dl) 。有前列腺肥大和尿频
既往史：有帕金森病数年，高血压病史，经降压药控制到正常
实验室检查：
· 血细胞比容 29.6%；红细胞 3.2 × 10 6 /μl，白细胞 6.8 × 10 3 /μl；血小板 313 × 10 3/μl
· 总蛋白 11.5 mg/dl；血清蛋白电泳显示其中白蛋白 25.3% 和 γ-球蛋白 57.4%
· Scr 0.78 mg/dl；BUN 17 mg/dl；β2-微球蛋白 6.7 mg/dl
· 24 小时尿显示：蛋白 2.5 g（白蛋白 47.1%；β-球蛋白 35.7%；γ-球蛋白 1.2%；尿蛋白电泳 A/G 比值 0.9）
· 尿 β2-微球蛋白 3370 μg/l
· IgG、IgA 和 IgM 水平分别为 9384 mg/dl、96 mg/l 和 25 mg/dl；血清游离 λ-LC 969 mg/dl，κ/λ 0.026；血清和尿液免疫固定电泳显示存在IgG λ单克隆
· ANCA、ANA、HBV和HCV均为阴性，未检测到冷球蛋白
· 骨髓活检显示低细胞伴纤维化，90% 浆细胞；流式细胞显示骨髓中单克隆λ浆细胞增殖
患者被诊断为 IgGλ 型多发性骨髓瘤（MM）。为了明确蛋白尿是由于MM相关的肾损伤还是溢出性的蛋白尿，进行肾活检
1
荧光
IgG、IgG2和λ 轻链为阳性，在肾小球毛细血管和小管上皮细胞的胞质中呈颗粒状，其余染色为阴性
2
光镜
26个肾小球，6个全球硬化，剩余小球的部分内皮细胞内有嗜酸性颗粒（图b和c)，其余未见明显异常。未观察到管型。Masson 染色下，近曲小管可见一些鲜红色颗粒（图d) ，但未检测到晶体形成。间质灶性纤维化伴轻度动脉硬化。刚果红染色为阴性
在连续切片上做λ-LC和溶酶体的免疫组织化学染色，显示分布在相同的部位（λ-LC-图m，溶酶体- 图n)
3
电镜
电子致密物在系膜区和沿着GBM无定形沉积，系膜扩张，GBM分层，足突部分融合。TBM外侧也有电子致密物呈粉末状沉积
免疫电镜显示内皮细胞的溶酶体中含有 λ-LC，但未检测到κ-LC
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
诊断
单克隆蛋白肾病，肾小球内皮溶酶体含有 λ-LC
随访
患者接受硼替佐米、地塞米松和环磷酰胺的联合治疗，获得完全缓解，血清单克隆蛋白水平降低；尿蛋白变成阴性
多发性骨髓瘤分泌到循环中的轻链可以在肾小球内被各种细胞内吞或直接作用于这些细胞，取决于这些轻链的理化特性
· 系膜细胞（MC）：
当系膜细胞接触到淀粉样变性的轻链（Amyloidogenic-LCs）时，通过SORL1将轻链内吞入细胞，运输到溶酶体，后者大量增加，同时加工轻链，形成淀粉样原纤维，递送到细胞外，导致肾小球淀粉样变性，期间系膜细胞转变为巨噬细胞表型（表达CD68）
当系膜细胞接触到LCDD 相关的轻链（LCDD-LCs）时，轻链并不进入系膜细胞内，但是细胞的粗面内质网增多，在额外的机械损伤下，系膜细胞分泌大量的细胞外基质（富含tenascin），导致系膜扩张，形成系膜结节。期间系膜细胞转变为肌成纤维细胞
· 内皮细胞：在单克隆和正常 Ig 通过胞饮作用被内皮细胞内化后，与 FcRn 结合的 Ig 运输到细胞表面并被胞吐回循环中，而未结合的Ig在内皮细胞的溶酶体中降解，然后输送到细胞的相反部位。如本例病人所显示大量轻链聚集于内皮溶酶体的非常少见
· 足细胞：一般将轻链吸收到溶酶体中进行降解并随后转运至尿腔侧，个别病例见轻链导致的晶体
MGRS的动物模型
· 轻链注射模型：大量和/或重复注射人类致病性单克隆免疫球蛋白轻链到小鼠
· 肿瘤移植模型：从患者的骨髓穿刺液中分离出致病性免疫球蛋白并测序后，构建表达载体，将其转染到肿瘤细胞系，将产量最好的克隆注射到小鼠体内，使肿瘤生长并持续分泌大量轻链
· 转基因模型：使用胚胎干细胞转染、选择和注射到囊胚中以产生敲入小鼠，将转基因靶向特定基因座
模拟临床各种MGRS的模型
上期发散性思维的问题
大约8.5%的轻链或重链淀粉样变无法依靠免疫荧光来诊断，对HCDD来说是否也存在这种个例？为什么？该如何确诊？
回答
的确存在，主要是由于在 HCDD 中单克隆浆细胞不仅仅产生全长单克隆重链，也产生截短的重链，而后者在肾小球内沉积，可以不被常规的Ig抗体所识别。需要用质谱做蛋白质组学分析来帮助识别
本期发散性思维：
轻链淀粉样变（AL）和轻链沉积病（LCDD）的肾小球病变在电镜下有何区别？
参考文献
1. Kidney Int Rep. 2019 Oct 1;5(1):109-115
2. Nat Rev Nephrol. 2018 Apr;14(4):246-264
3. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):738-46
By 肾世风云·Haiyang
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