利伐沙班相互作用，您不可不重视！

新型冠状病毒（2019-nCov）感染的肺炎疫情持续，抗艾滋病药物洛匹那韦利托那韦片（商品名克力芝）突然火了，一度登上了微博热搜榜：“金银潭副院长黄朝林感染病毒后以身试药”，“各地艾滋病感染者将多余的克力芝赠给患者”，“有患者不惜以4000元/盒的高价购入后自行服用”，等等。

2020年2月18日，国家卫健委和国家中医药管理局联合发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》中提到，可使用洛匹那韦利托那韦治疗，顿时让这种已经问世多年的抗病毒药物炙手可热。

（图片来源：新浪微博）

这不，我们血管外科医药联合门诊就来了这样一位患者：郑先生，56岁，诊断下肢深静脉血栓、肺栓塞，年前住院期间行介入术，出院后长期口服利伐沙班20 mg qd po抗凝治疗。

疫情期间，郑先生前来配药，跟我们提出了这样的疑问：医生啊，网上都在传那个抗艾滋病的药可以治疗新冠肺炎，你看我自己体质也不好，要不您给我开点药，我先吃起来预防预防吧？还有我在吃利伐沙班，您不是说这种药比华法林好，相互作用少，那我再吃点抗病毒药没关系吧？

关于这两个问题就由我们药师来一一作答：

1. 新型肺炎来了，克力芝有必要囤么？

首先我们需要了解的是，克力芝的前世今生。目前针对新型冠状病毒肺炎的推荐用西药主要为干扰素雾化吸入、洛匹那韦利托那韦口服，其次为奥司他韦、阿比多尔等等。其中，洛匹那韦利托那韦就是我们今天的主角——克力芝。

洛匹那韦利托那韦其实并不是针对2019-nCov研发的新药，它早就被用于抗击“非典”的治疗，但当时治疗效果并未被进一步试验确认。克力芝属于抗逆转录病毒（Antiretroviral , ARV）药物，能强效抑制病毒复制，如今在中国，克力芝是中国《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》中二线方案的首选蛋白酶抑制剂。

那么，发热患者是否都能服用该药？免疫力低下的人是否需要预防性服用该药？答案显然都是否定的！

目前的体外研究表明，洛匹那韦利托那韦能够抑制中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-CoV）以及重症急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的复制而发挥抗病毒作用。但目前它对2019-nCov是否具有明确疗效尚缺乏临床证据，有待后续研究予以证实。

事实上近期，复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰也提出：早期使用过的抗艾滋病类药物洛匹那韦利托那韦片，有些患者会出现腹泻等副作用，阶段性总结显示，其对抗病毒的临床效果不明显，目前已经不再推荐使用。

综上，发热患者断不能随意服用该药，而需要根据医师的诊断来决定是否使用；即便需要使用，也必须在医生的指导下谨慎使用。另外，没有生病迹象的人更不能轻易尝试这款药物，即便预防性使用，也都有一定的副作用！

2. 新型口服抗凝药 vs. 抗病毒药，有相互作用么？

新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants, NOACs）利伐沙班已广泛用于静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗，以及非瓣膜性房颤的卒中预防。

其相较传统维生素K拮抗剂华法林的优势相信大家都不陌生了：抗凝作用可预测性好、治疗窗宽、与药物和食物相互作用少、无需进行常规凝血监测，因此目前越来越受临床青睐。

那是否这就代表明利伐沙班没有药物相互作用呢？答案当然也是否定的！事实上，他和我们前阵子的“香饽饽”—克力芝就有着不可忽略的相互作用！

几乎所有的NOACs均由P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）转运，其中大多数还通过细胞色素P450（Cytochrome P-450, CYP450）酶代谢。而大多数ARV类药物也可不同程度地影响CYP450和P-gp活性。

因此，NOACs与ARV药物存在着潜在的药物相互作用：ARV药物可能通过影响P-gp和CYP450活性来增强或降低NOACs的抗凝作用。而事实上，在同时服用ARV药物和利伐沙班中已经分别发现了1个体外相互作用研究和1个潜在药物相互作用的病例报告，而这份体外相互作用研究的主角正是利伐沙班与克力芝的成分药物之一：利托那韦，体外细胞实验发现利托那韦可增加利伐沙班暴露量2.6倍。

让我们再来看看说明书：克力芝说明书中提到，由于洛匹那韦利托那韦对CYP3A和P-gp有抑制作用，合并使用可使利伐沙班暴露量增加，从而增加出血的风险；同样地，利伐沙班说明书中也提及，将利伐沙班与利托那韦联用时，药效显著提高，可能导致出血风险升高，不建议将利伐沙班与ARV药物联用。

因此，利伐沙班药物相互作用少并不等于没有，患者在服用同时仍然需要慎重加用其他药物，避免不良反应的发生。

3. 最后，药师给您提几点小建议：

• 克力芝在新型冠状病毒性肺炎治疗中的作用的证据非常有限，不是所有患者都适合使用；更加不能被夸大其词的宣传蒙蔽了双眼，盲目囤药，自行服用。

• 新型口服抗凝药利伐沙班药物相互作用少，但绝不代表没有。利伐沙班联用克力芝，可显著提高前者药效，增加出血风险。规律服用利伐沙班的患者切不可随意加用克力芝等ARV类抗病毒药物。

• 目前NOACs在国内尚缺乏有效的拮抗剂及监测指标，建议在此情况下，对需要联用ARV类药物治疗的患者如需抗凝，尽量使用华法林。由于华法林可通过监测国际化标准比值（INR）进行剂量调整，因此与ARV药物联用时相对安全。

参考文献：

1. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）. 国家卫生健康委办公厅,国家中医药管理局办公室. 2020.2.18

2. 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册. 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心. 2016.12.

3. 药品说明书-克力芝（洛匹那韦利托那韦片）, 艾伯维.

4. 药品说明书-拜瑞妥（利伐沙班）, Bayer AG.

3. Di Minno A, Frigerio B, Spadarella G, et al. Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions[J]. Blood Rev, 2017, 31(4): 193-203.

4. Gnoth MJ, Buetehorn U, Muenster U, et al. In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338(1): 372-380.

5. US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: table of substrates, inhibitors and inducers. http: //www. fda. gov/drugs/development approval process/development resources/drug interactions labeling/ucm093664. htm. Accessed April 24, 2018.

6. Rathbun RC. Liedtke MD. Antiretroviral drug interactions: overview of interactions involving new and investigational agents and the role of therapeutic drug monitoring for management[J]. Pharmaceutics, 2011, 3(4): 745-781.

7. Gnoth MJ, Buetehorn U, Muenster U, et al. In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338(1): 372-380.

（文/上海市第一人民医院  周琰）

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