近日，基因治疗CDMO宣布完成2亿元的B轮融资，由IDG资本和毅达资本联合领投，现有股东华盖资本、聚明创投、同创伟业等继续跟投加持。
宜明细胞算是国内最早介入细胞及基因治疗CDMO赛道的企业之一，目前可面向客户提供GMP级别的质粒、慢病毒、腺病毒、AAV、CAR-T等病毒载体与基因药物开发服务，可满足客户从早期研发到商业化生产一站式需求，协助客户加速基因药物的研发、临床、上市。
9月16日，国内细胞疗法公司驯鹿医疗宣布完成1.08亿美元的C轮融资，加速公司管线的全球开发进程，本轮融资由鼎晖百孚领投，现有股东高瓴创投持续加投。细胞疗法一直是高瓴近年来的重点投资方向，今年上半年高瓴旗下完成IPO的11家生物医药公司中有5家来自于细胞基因治疗赛道，包括科济医药、CenturyTherapeutics、LyellImmunopharma、TalarisTherapeutics、InstilBio等。不仅如此，高瓴也在二级市场对细胞及基因治疗领域全面下注。以细胞与基因治疗CDMO细分为例，投资覆盖了药明康德、博腾生物、金斯瑞生物科技（蓬勃）；在治疗药物方面，除CAR-T疗法外，还覆盖了TCR-T、TIL、NK细胞等多种细胞疗法。CAR-T细胞治疗是一种非常有前景的癌症治疗方法，目前被广泛应用于血液肿瘤中。我们知道，T细胞是体内抗癌的主力，T细胞治疗一直被认为是治愈癌症最具前景的方向之一。而在免疫细胞自然杀伤肿瘤细胞的过程中，肿瘤细胞非常“聪明”，他通过发射信号、抑制T细胞等手段逃过免疫细胞的杀伤。所以，T细胞需要适当的肿瘤特异性（精准识别肿瘤），有足够的数量，并且克服任何局部免疫抑制因素，才能有效。而CAR-T疗法应运而生（给T细胞装上导航），它从癌症病人身上分离免疫T细胞 → 利用基因工程技术，通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统（如SB 转座系统）或直接将mRNA转导到T细胞内，使T细胞表面表达嵌和抗原受体（CAR），即成为CAR-T细胞，拥有识别癌细胞和增殖的作用 → 体外扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大需要细胞越多）→ 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内，最后监控病人身体反应。那么，T细胞可以改造，其他对肿瘤有杀伤能力的免疫细胞是否可以改造呢？目前，经基因工程改造的细胞疗法，主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体T细胞（TCR）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）；而未经改造的细胞疗法包括调节性T细胞（Treg）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。基于CAR-T疗法优异的机制和特点，使其成为免疫细胞疗法的主流疗法，而从国内细胞治疗公司的布局来看，目前大部分进入临床中后期的管线仍集中在CAR-T疗法。说了那么多，最终落地还是要回到疗效上，细胞疗法能够使患者获益吗？两个典型的病例，其实很能说明问题。Emily Whitehead，是全球首个接受CAR-T疗法的癌症患者。2010年，5岁的Emily被诊断出患有B细胞急性淋巴性白血病，在病情反复情况危殆的背景下接受了CAR-T细胞免疫疗法。令人惊喜的是，治疗效果非常好。今年5月，Emily迎来了她无癌生存九年的纪念日，这也使她成为这一疗法的代言人。国内目前获批上市的细胞治疗产品有两款，分别是复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。今年8月，国内一名57岁患有弥漫大B淋巴瘤的女性患者，其遭遇复发且不适用于多种治疗方式的情况下，接受了复星凯特靶向CD19自体CAR-T产品治疗，也成为了阿基仑赛注射液国内的第一个患者。在接受了住院治疗后，检查后发现体内暂无癌细胞，症状获得了完全缓解，并于8月26日出院。种种案例表明，这一疗法能够使肿瘤慢病化、甚至使肿瘤患者能够完全被治愈，这是目前大部分靶向治疗无法做到的，发展前景广阔。尽管细胞疗法杀伤肿瘤细胞威力惊艳，但同样也有着商业化受限的烦恼，这成为市场投资者对细胞疗法望而却步的首要担忧点。痛点一：面临着和PD-1相同的局面，靶点同质化，竞争肉眼可见的激烈截至2020年6月30日，全球CAR-T治疗临床试验登记项目数量超600项，其中中国以357项临床试验位居全球首位，其中175项都是靶向CD19。不敢想象，现在6款国产PD-1上市，价格就已经如此惨烈，即便这部分CD19 CAR-T仅有十分之一的管线成功获批，或许竞争只会更惨烈。数据显示，自1993年开始的所有细胞治疗试验中，只有一半是针对实体瘤（1203项中有596项）。血液瘤和实体瘤患者的比例，却是1：9，这意味着目前主要的CAR-T在研管线仍在开发占比不到10％的癌症市场。相比对血液肿瘤表现出的良好疗效，细胞疗法对实体瘤的治疗效果的突破迟迟未能打开局面。最困难的一点是理想靶抗原的鉴定。实体瘤表面存在异质抗原，这虽然提供了许多潜在的靶标，但许多实体瘤相关的抗原也在健康组织上表达，从而增加了脱靶不良事件的风险；其次是肿瘤微环境的限制，低氧、低PH、高压等都是阻止T细胞到达肿瘤细胞的物理屏障，造成了针对实体瘤的CAR-T产品疗效不佳。痛点三：自体CAR-T制备周期局限性，制备成本居高不下，患者可及性受限目前全球获批的CAR-T产品均为自体CAR-T，源头T细胞主要从患者自身体内提取，这就产生了几个问题。一是CAR-T细胞的制备一般在2周~1个月时间，如果患者自身没有足够的T细胞或者T细胞不符合提取标准，那么很成问题。另外，这个等待时间，对于进展迅速的疾病来说，也是巨大的风险；二是由于患者单批次制备的CAR-T细胞只能供患者一人使用，相当于是“定制”的销售模式，这也导致自体CAR-T疗法产品价格的居高不下，国内复星凯特和药明巨诺的产品均在百万元及以上。三是CDMO生产端的技术工艺的不成熟、以及缺乏供商业化产品的大规模产能，也是令细胞疗法产品成本普遍高昂的重要原因。虽然，国内CAR-T技术发展与欧美仍有差距，但这丝毫不妨碍我们的国度出现“有力量的”致力于推动细胞疗法产业链发展的前行者。传奇生物是BCMA CAR-T产品的领跑者，公司的LCARB38M已经在今年3月完成了BLA申请提交，即将大部分处于临床I/II期，具备一定的进度优势。同时在疗效&安全性数据层面，对比巨诺、蓝鸟等已上市竞品，LCARB38M是潜在同类最佳产品。科济药业是国内挑战实体瘤CAR-T产品的扛把子，手握Claudin18.2 CAR-T和GPC3 CAR-T两条治疗实体瘤的领先管线，尤其是前者在胃癌适应症展现出的优异疗效和未来的前景，使得公司股价表现摆脱了港股大多数18A一路下跌的命运。尽管后者GPC3 CAR-T的初步数据并不理想，但公司致力于升级迭代实体瘤CAR-T开发技术，已经迅速构建起了GPC3 CAR-T的升级版的管线。行业已经充分认识到自体CAR-T的局限性，部分赛道玩家已提前抢先布局通货型CAR-T疗法，例如亘喜生物、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克睿基因、茂行生物、森朗生物等。同时也不乏跨赛道探索细胞疗法联合其他药物的临床价值者，近日领先的小分子药开发商加科思战略投资细胞疗法公司Hebecell，布局iPSC-NK细胞疗法，展现出了独特的布局战略，并提出“现货型”iPSC-NK疗法有望降至10万元以下。细胞治疗规模要扩大，生产成本必须降低，中国工厂显然是“最有希望的选手”，用放大镜CAR-T细胞制备价值链，最核心的成本端仍在于用到的科研设备、耗材和病毒载体的制备供应。先从病毒载体放大生产技术迭代的角度看，目前悬浮细胞培养逐步成为病毒载体生产主流方式。国内细胞及基因治疗CDMO四大厂商药明生基、和元生物、博腾生物和金斯瑞蓬勃似乎都掌握了这类技术，未来或许都将迎来野蛮生长的时代。而制备用到的自动化设备和耗材，普遍应用进口产品，未来国产替代的机会前景广阔，以自动化细胞分选设备为例，目前国内华雅再生医学、金斯瑞生物涉足，相较进口差距不小；耗材方面，磁珠、培养基是核心原料，培养基技术壁垒比磁珠相对低，目前义翘神州、奥浦迈、建顺、康晟生物等国产厂商逐渐展现竞争力。磁珠由于壁垒极高，国产目前仍然缺乏有竞争力的厂商。总结：当实体瘤、成本问题迎刃而解之时，便迎来细胞疗法大显身手的时代。颠覆性的治疗药物，首先是让病人获益，而后，赚钱，是水到渠成的副产品。喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~瞪羚投研星球：成为优秀的投资人，有一款提升整合效率的工具非常重要。小编将各个渠道的医疗健康领域研究报告、券商及投资机构重点公司调研纪要、第三方机构行研报告整合起来。定期在星球内为信赖咱们瞪羚社的朋友提供精选的珍贵材料，一来节省企业、投资人朋友们投研花费的时间和精力，二来会就行业内的事件和精选的研报发表一些观点、提醒潜在的投资机会，需要的朋友可以支持一下哦。瞪羚社
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