信必可都保（布地奈德福莫特罗吸入粉剂说明书）
布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂(ll)
说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
严禁用于食品和饲料加工。
【药品名称】
通用名称:布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂()
商品名称:信必可都保/ Symbicort Turbuhaler
英文名称: Budesonide and Formoterol
Fumarate Powder for Inhalation (ll)
汉语拼音: Budinaide Fumoteluo Xirufenwuji()
【成份】
本品为复方制剂,其组份为:布地奈德(160微
克/吸)和富马酸福莫特罗(4.5微克/吸)
【性状】
本品为多剂量粉吸入剂,在储库型干粉吸入装
色或类白色颗粒。
每吸药物输出量(从吸嘴中输出的剂量)分别包括
布地奈德160微克/吸和二水合富马酸福莫特罗4.5微克
信必可都保160微克/4.5微克/吸所给出的布地
量分别对应于相应都保产品的单剂剂量,如布地奈
剂量)和福莫特罗6微克/吸(标定剂量)
【适应症】
1.哮喘
本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效
喘病人的常规治疗吸入皮质激素和按需使用短效
很好地控制症状的患者;或应用吸入皮质激素和长
状已得到良好控制的患者。
2.慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺;OPD)
本品适用于使用支气管扩张剂后FEV<70%
肺患者(包括慢性支气管炎及肺气肿)和尽管规范使
疗仍有急性加重史的患者的对症治疗。
【规格】
(1)160微克/4.5微克/吸,60吸/支
(2)160微克4.5微克/吸,120吸/支
🎄【用法用量】
本品不用于哮喘的初始治疗。本品应个体化用药,并根据病情的严
1.哮喘
重程度调节剂量。这不仅在开始使用复方制剂时需要注意,当需要调节
维持剂量时也需要注意。如果某个患者所需联合治疗的剂量超出了复
方制剂的范围,则应增开适当剂量的β受体激动剂和/或皮质激素的单
药吸入制剂。
剂量应逐渐减到能有效控制患者哮喘症状的最小剂量。患者应由
医师定期复查评价以确保其使用最佳的本品剂量若使用最小推荐量
后能长期控制症状,下一步则需要考虑尝试单独使用吸入皮质激素。
对于本品,有两种使用方法:
A.维持治疗:本品作为常规维持治疗,另配快速起效的支气管扩
张剂作为缓解药。
B.维持缓解治疗本品作为日常维持治疗,和按需缓解治疗。
A维持治疗:
本品作为常规维持治疗,另配快速起效的支气管扩张剂作为缓解
药。建议患者任何时候均随身携带另配的快速支气管扩张剂。
成人(18岁和18岁以上):1-2吸/次,一日2。有些患者可能需要使
用量达到4吸/次,一日2次。
青少年(12-17岁):1-2吸/次,一日2次。
在常规治疗中,当一日2次剂量可有效控制症状时,应逐渐减少剂
量至最低有效剂量,甚至一日一次给予本品。按处方医生医嘱,可能需要
长效支气管扩张剂以维持控制疗效。
快速支气管扩张剂用量的增加表明潜在病情有所加重,应重新评
估哮喘治疗。
儿童(6岁和6岁以上):现已有一个更低的剂量规格供6-11岁的儿童
使用(80微克4.5微克/吸)
6岁以下儿童因现有数据有限,不建议6岁以下儿童使用本品。
B维持缓解治疗:
患者除了按日常维持剂量使用外,还可在症状加重时按需使用本品,
患者应该被告知随身携带本品用于缓解治疗。
对于下列患者应特别考虑使用本品维持缓解治疗:
哮喘控制不佳和过于频繁的使用缓解药物。
既往有哮喘加重而需要医疗干预。
如果患者频繁的按需吸入本品,需要严密监测剂量相关的不良反应。
成人和青少年(12岁和12岁以上):推荐的维持剂量为每天2吸,可以
早晚各吸入1吸,也可以在早上或晚上一次吸入2吸对于某些患者,维持
剂量可为每天2次,每次2吸。在有症状出现的情况下额外吸入一吸如果
在使用几分钟后,症状仍然没有得到缓解,再另加一吸单次使用不得
超过6吸。
每日总剂量通常不需要超过8吸,但可暂时使用到12吸强烈建议
每日使用需要超过8吸的患者去就诊,应该再次评估患者并重新考虑调
整维持用药。
12岁以下儿童
不建议儿童使用信必可维持缓解疗法。
2.慢阻肺
成人:2吸/次,一日2次。
🎄一般信息:
特殊患者群老年患者不需要调整剂量,尚无肝簧功能损害的患者
使用本品的资料因为布地奈德和福莫特罗主要通过肝脏代谢消除故
严重肝硬化患者的药物露量估计会增加
正确使用都保的说明
都保是吸入气流驱动的即当患者通过吸嘴吸药时药物将随吸入
气流进入气道
注意指导患者正确使用都保是非常重要的请详见都保使用指南
【不良反应
因为本品含有布地奈德和福莫特罗这两种药物的不良反应在使
用本品时均可出现两药合并使用后不良反应的发生率未增加最常见
的不良反应是B2受体激动剂治疗时所出现的可预期的药理学不良反应
如震颤和心悸。这些反应通常是轻度的并在治疗后的几天内消失
按系统器官分类和发生频率布地德和或福莫特罗相关的不良
反应如下
发生率分为分常见(≥1/10)常见(≥1/100至<1/10)、偶见(≥1/1000
至<1/100见(1/10000<(1000和分罕见(1/0000）。
🎄口咽部念珠菌感染是由药物沉积引起。为降低口咽部念珠菌感染
风险,建议患者在每次使用维持剂量后用水漱口出现口咽部念珠菌感
染时,通常采用局部抗真菌治疗,无需中止吸入皮质类固醇。若已出现口
咽部鹅口疮,患者在按需吸入后也应该用水漱口。
和其他吸入治疗一样,十分罕见的矛盾性支气管痉挛也可发生
(见注意事项)。10,000人中不到1人出现此现象,在吸入药品后哮鸣和气
短立刻加重。矛盾性支气管痉挛发生时应即刻采取治疗,给予吸入速效
支气管扩张剂,并应立即停止使用信必可,对患者进行评估诊断,必要时
给予替代治疗。
吸入糖皮质激素可引起的全身性反应,特别是长期高剂量的使用
情况下。但与口服皮质激素相比,这些作用发生率低很多可能出现的
全身作用包括:库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺抑制、儿童和青少年
生长迟缓、骨密度降低、白内障和青光眼。还可能出现感染易感性增加和
压力适应能力受到损害。上述作用很可能取决于剂量、暴露时间合并用
药和既往类固醇暴露量以及患者个体敏感性。
使用B-激动剂治疗也可导致血胰岛素浓度、游离脂肪酸,甘油和酮
体浓度升高。
儿童人群
对于长期使用吸入皮质激素的儿童,建议定期检测身高情况(详见
注意事项)。
🎄【禁忌】
对布地奈德福莫特罗或吸入乳糖(含少量牛乳蛋白质)有过
敏反应的患者禁用。
【注意事项】
运动员慎用
在停用本品时需要逐渐减少剂量。不能突然停止使用
如果发现治疗无效,或所需剂量超出本品的最高推荐剂量
患者应寻求医生帮助。突然或进行性的哮喘或慢阻肺症状加重具
有危及生命的可能性,患者需要紧急地医疗处理。在这种情况下,
应考虑需要增加皮质激素治疗,例如一个疗程的口服皮质激素,
或在有感染时加用抗生素。
应向患者建议随身携带缓解吸入药品,如本品(对于使用本
品缓解维持疗法的患者)或其他快速起效的支气管扩张剂(对于
使用本品作维持治疗的患者
应提醒患者即便无症状时,应按处方要求吸入维持剂量的
本品。尚未研究本品作为预防用药的效果,如在运动前使用。本品
缓解治疗应该在哮喘症状加重的时候使用,而不是常规的预防
性使用。比如说在运动前如果需要预防使用,应考虑使用单独的
快速起效的支气管扩张剂。
一旦哮喘症状得到控制,要考虑逐步减少本品的剂量。当治
疗减量时,定期随访患者是非常重要的应给予信必可最低有效
剂量(见用法用量)
不能在哮喘急性发作或症状明显加重或急性恶化的时候开始
信必可治疗。
使用信必可治疗时可能出现严重的哮喘相关的不良事件和哮喘急
性发作。如果开始使用信必可后,哮喘症状未得到控制或出现加重此时
应要求患者继续治疗,并及时就医。
在使用支气管扩张剂前FEV>50%预计正常值和使用支气管扩张
剂后FEV<70%预计正常值的慢阻肺患者中,未获得信必可都保的临床
研究
据
和其他吸入治疗一样,用药后可能发生矛盾性支气管痉挛现象。
在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重。出现这种情况时,应停止使用本品
重新评价治疗方案,必要时使用其他疗法矛盾性支气管痉挛发生时应
该即刻采用一种快速起效的吸入用支气管扩张剂进行治疗
任何吸入皮质激素都可发生全身作用,别是在长期、高剂量使
用时这些作用在吸入治疗时的发生率要比口服皮质激素低得多。可能
的全身作用包括库欣氏综合征、库欣样特征肾上腺功能抑制、儿童和
青少年生长迟缓、骨密度下降白内
障和青光眼,以及罕见的一系列心理
和行为方面的影响,包括精神运动功能亢进睡眠障碍焦虑抑郁或有
攻击性(尤其是儿童)(见不良反应)。
对于那些同时存在其他导致骨质疏松危险因素的患者,长期高剂
量使用本品时,应该考虑对骨密度的潜在影响。在吸入布地奈德的长期
究中,儿童平均日剂量400微克(标定剂量)或成人平均日剂量800微克
(标定剂量),并未显示明显的骨密度影响。到目前为止,尚无任何有关本
品高剂量用法的影响信息。
如果有任何理由怀疑在过去使用全身皮质激素造成了肾上腺功能
损害那么在换用本品治疗时应慎重。
吸入布地奈德治疗的益处通常是可减少口服皮质激素的应用
但从口服皮质激素转为吸入激素时,在很长时间内肾上腺储备功能受
损的风险仍然存在。由于停用口服皮质激素治疗后恢复需要相当长的
时间因此,对口服皮质激素依赖患者换用吸入布地奈德治疗后可能在
相当长时间内存在肾上腺功能受损风险。因此应定期监测HPA轴功能。
长期高剂量吸入皮质激素治疗,尤其是高于推荐剂量时也会导致
具有临床意义的肾上腺抑制。因此当患者处于危机时期例如重度感染
或进行择期手术时,应考虑给予额外皮质激素全身治疗。快速减少皮质
激素剂量会引发急性肾上腺危象。急性肾上腺危象表现的症状和体征
不十分明显
水平下降,癫发作低血压和体重下降、疲倦、头痛、恶心呕吐意识
痫发作低血压和低血糖
辅助性全身皮质激素或吸入布地奈德治疗不得突然停止。
口服用药治疗换用本品治疗期间,通常较少会出现全身皮质激素
反应,可能导致的症状有过敏或关节炎症状,如鼻炎、湿疹和肌肉关节
痛应针对上述病症采取具体治疗措施。如出现(罕见)疲倦、头痛、恶心、
呕吐等症状可能是糖皮质激素疗效不足所致。在这种情况下,必要时,
建议临时增加口服糖皮质激素剂量。
🎄为了减少都菌感的风,应告知患者在每次维持治疗
用药后用水漱口。如果出现口咽都口疮,患者在按需吸入后也应
该用水漱口。
应避同时使用依曲康、利那或其他4强抑制剂
如果不能避免合并用药两约使用的间隔时间应尽量长在患者使用
Y3A4强制剂期间个建议使用品的维持缓解疗法
以下疾病患者使用本品时需谨慎,包括甲状腺毒症嗜铭细胞瘤、糖
尿病未治疗的低钾血症肥大性阳塞性心肌病特发性瓣膜下主动脉独
窄、严重高血压、动脉瘤或其他严重心血管疾病如缺血性心脏病快速
性心律失常或严重心
当对QT间期延长的患者予以治疗时,应小心观察福莫特罗本身
可能导致QT间期的延长
对于活动性或隐匿性肺结核,呼吸道真菌病毒感染的患者,吸入
皮质激素的心要性和剂量需重新评估
使用高剂量2要体激动剂可能会导致严重低钾血症同时使用可
导致低钾血症的药物或能促进低钾血症的药物,诸如黄嘌呤衍生物类
固醇和利尿药、会增加。体激动剂产生低钾血症的可能性。对于采用
不同方法使用缓解性支气管扩张剂的非稳定型哮喘患者,在急性严重
哮喘时应特别小心因低氧和其它情况可加重低钾血症引起的不良反
应的风险在这些情况下,建议要监测血钾浓度。
和所有的2受体激动剂一样,对糖尿病患者需要增加对血糖的控制。
全身和局部给予糖皮质激素时可能出现视觉障碍的报告如果患者
出现视力模糊或其他视觉障碍,应考虑将患者转诊至眼科,由眼科医师评
估可能的原因是否由于全身和局部使用糖皮质激素而导致内障、青光
眼或罕见病如中心性浆液性脉结膜视网膜病变等。
本品含有乳糖(<1毫克/吸)此剂量对乳糖不耐受患者通常不会有
问题。辅料乳糖含有少量的牛乳蛋白质,可导致过敏反应。
儿童人群
对于长期使用吸入皮质激素的儿童,建议定期监测其身高情况。假
如生长变缓应对治疗进行再评估其目的是,如果可能,将吸入皮质激
素剂量减至维持有效控制哮喘症状的最低剂量;应仔细权衡皮质激素
治疗的益处和可能造成生长抑制的风险。另外应推荐患者到专业儿科
呼吸医生处就诊。
有限的长期研究的数据显示,大多数接受吸入布地奈德治疗的儿
童和青少年最终达到了目标成人身高。然而,也确实观察到初始但是短
暂的(相对)高度增长减少(约1cm),一般发生在治疗的第一年。
慢阻肺患者的肺炎
在接受吸入性糖皮质激素治疗的慢阻肺患者中观察到肺炎发生率
增加,包括需要住院治疗的肺炎。有部分证据表明肺炎风险随着甾体类
药物剂量增加而增加,但未在所有研究中证实这一点。
尚无确的临床证据表明吸入糖皮质激素类产品的肺炎风险大
小存在种类差异。
医生应警惕慢阻肺患者可能出现肺炎,肺炎和慢阻肺加重的临床
特点会部分相同
慢阻肺患者的肺炎风险因素包括目前吸烟、高龄、低体重指数(BMI)
和重度慢阻肺。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品对驾驶和操作机器能力无或仅有可忽略的影响。
🎄【孕妇及哺乳期妇女用药】
对于本品或同时使用福莫特罗和布地奈德,没有有关孕妇使用的
临床资料。一项来自大鼠的胚胎发育研究数据表明,没有证据表明复方
制剂会产生附加的影响。
怀孕期妇女使用福莫特罗还没有充分的资料。动物试验显示,在很
高的全身暴露量时,福莫特罗对生殖有不良反应。
从大约2000名怀孕期妇女的数据表明,吸入布地奈德没有增加致
畸的危险性。动物试验显示糖皮质激素可致畸。但在使用推荐剂量下,
这种情况与人的相关性不大。
动物试验也已证实出生前过量(但低于致畸剂量范围)接触糖皮质
激素增大了子宫内的发育迟缓成年时心血管疾病和糖皮质激素受体
密度、神经递质更新和行为的永久性改变风险
在怀孕期,本品仅被用于益处大于潜在危险时。应使用能适当控制
哮喘的最低有效剂量的布地奈德。
布地奈德可分泌到乳汁,然而,治疗剂量的布地奈德对乳儿不会产
生影响。尚不清楚福莫特罗能否进入人乳汁在大鼠,小剂量的福莫特
罗在母乳中能检测到。仅在对母亲的预期利益大于对小孩的可能的危
险时才可将本品用于哺乳期妇女。
尚无有关布地奈德对生育力的潜在作用的数据。福莫特罗动
物生殖研究显示:全身暴露量较高时,可在一定程度上降低雄性大
鼠的生育力。
【儿童用药】
见【用法用量】
【老年用药】
见【用法用量】
【药物相互作用】
药代动力学的相互作用
CYP3A4的强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑伏立康唑、泊沙康唑、克
拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮和HIV蛋白酶抑制剂会显著增加布地奈德
的血药浓度,应避免合并使用。如果必须合并使用抑制剂和布地奈德两
药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用CP3A4强抑制剂期间不建
议使用本品的维持、缓解治疗。
CYP3A4强抑制剂酮康唑,200mg剂量,每日一次合并使用口服布
地奈德(单剂量3mg),血药浓度平均升高6倍。在布地奈德给药12小时
后使用酮康唑,血药浓度平均升高3倍,表明分开给药可减少血浆浓度
增加。高剂量布地奈德吸入剂的相互作用数据显示,伊曲康唑200mg每
日一次,与吸入布地奈德(单剂量1000)合并用药时,布地奈德血药浓
度会明显提高(平均4倍),但上述数据有限
药效学的相互作用
β受体阻滞剂能减弱或抑制福莫特罗的作用。故本品不应与β受体
阻滞剂(包括滴眼液)合并使用,除非有充足的理由
同时与奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、吩噻嗪抗组胺药(特非那定)和
口三环类抗抑郁药使用可延长QTc间期,并增加室性心律不齐的危险
」
另外,左旋多巴,左甲状腺素,催产素和酒精也可损害心脏对P拟交
感神经药的耐受性
同时与单胺氧化酶抑制剂合用,包括特性相似的物质如呋喃唑酮
和丙卡巴肼,可能会突然引起高血压反应。
患者同时接受卤代烃麻醉时,发生心律不齐的危险增高。
同时使用其他-肾上腺素药物或抗胆碱能药物有潜在的扩支气管协同作用。
🎄对于正在使用洋地黄强心苷类的患者,低钾血症可使其发生
心律失常的可能性增加。
B2-激动剂治疗可能会导致低钾血症而黄嘌呤衍生物皮质激
素以及利尿剂合并治疗可能会加重低血钾。
没有观察到布地奈德和福莫特罗与任何其他治疗哮喘的药
物间有相互作用。仅在成人中实施过药物相互作用研究。
【药物过量】
福莫特罗过量很可能导致β2受体激动剂的典型表现震颤、
头痛心悸。单个病例报告的症状有心动过速、高糖血症、低钾血
症、QTc延长心律失常、恶心和呕吐。可给予支持治疗和对症治疗。
急性支气管阻塞患者在3小时内使用90微克剂量并无安全问题。
布地奈德急性过量时,即使剂量很大,也不会有临床问题。长
期高剂量使用可能会出现肾上腺皮质激素的全身作用如肾上腺
皮质功能亢进和肾上腺皮质功能抑制。
若因药物中福莫特罗过量导致本品治疗中止,应考虑提供相
应的吸入糖皮质激素治疗。
【临床试验】
1.哮喘
本品维持治疗临床疗效
成人临床试验表明,布地奈德中加入福莫特罗,可改善哮喘
症状和肺功能,减少病情加重。在两项为期12周的研究中,本品对肺功
能的作用与布地奈德和福莫特罗分别使用的效果等效但优于单独使
用布地奈德所有的治疗组都按需使用短效β-肾上腺素受体激动剂抗
哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。
本品维持缓解治疗的临床功效
共12076例哮喘患者参加的为期6或12个月的5个双盲疗效与安
全性研究中(其中4447名患者被随机分配到本品的维持缓解治疗组
中),入选患者为使用糖皮质激素仍有哮喘症状的患者
在所有的5个试验中,本品的维持缓解疗法和所用对照组相比在
减少哮喘严重发作中都具有统计学意义和临床意义其中包括比较与
本品较高维持剂量加上特布他林作为缓解药的试验(735试验)和比
较相同维持剂量的本品加上福莫特罗或特布他林作为缓解药的试验
(734试验)(表1)。在735试验中,肺功能症状缓解及缓解药使用在各治
疗组相似在734试验中,与两个对照相比,症状和缓解药使用都减少了
并且肺功能得到了改善。综合5个试验结果接受本品维持缓解疗法
治疗的患者,在57%的治疗日没有使用缓解药。随着时间延长,没有出现耐现象。
🎄住院治疗/急诊治疗或者口服固醇治疗
相对于两个对照组,加重率的减少都是具有统计学意义的【6项双盲研究显示青少年与成人的有效性和安全性相似,其中包【括上述项研究以及一项使用较高维剂量(160/4.5微克,每日2,一
次2吸)的额外研究。上述评估是基于共1435例哮喘患者的研究结果,
其中有1847例青少年患者,在本品的维持缓解疗法中至少一天给药超【过8的青少年患者数量有限,且此类用法并不常见。
在另两个试验中,对于因严重的哮喘症状而寻求医疗的患品
能快速有效的缓解支气管收缩,效果与沙丁胺醇和福莫特罗相似
2.慢阻肺
在两项为期12个月的研究中,对患有中度至重度慢阻肺患者的
肺功能和急性加重(定义为口服类固醇激素和/或抗生素和/或住院
治疗的过程)进行了评价。两项研究的入组标准均为使用支气管扩张剂
前FEV,<50%预计正常值。本研究中,入组时使用支气管扩张剂后中位
FEV为42%预计正常值
附
患者在服用本品后(如上定义)每年平均的急性加重数量较单服都
用福莫特罗或者安慰剂的显著减少(平均发生率为14次患者年而安
慰剂/福莫特罗组为1.8~1.9次/患者/年)。在12个月中,每个患者口服皮到
质类固醇激素的平均天数在本品组有轻度的减低(7~8天/患者/年而
安慰剂和福莫特罗组分别为11~12天/患者/年和9~12天患者/年)。对初
于肺功能参数的改变而言,例如FEV本品的作用效果并不比单独使用
福莫特罗强。
【药理毒理】
药效学
本品含有福莫特罗和布地奈德两种成份,通过不同的作用机制在
减轻哮喘的加重方面有协同作用。两种成份的作用机制分别如下:
布地奈德
完
布地奈德是糖皮质激素,可减轻哮喘症状,阻缓病情加重。吸入布
地奈德的严重不良反应比全身性应用少。布地奈德抗炎作用的详细机
制尚不清楚。
福莫特罗
福莫特罗是一个选择性B2肾上腺素受体激动剂,具有舒张支气管
平滑肌,缓解支气管痉挛的作用支气管扩张作用与剂量相关,1-3分
钟内起效,单剂量至少可维持12小时。
毒理研究
重复给药毒性:
在大鼠和犬进行了布地奈德和福莫特罗微球化干粉与乳糖混合物
(组成与本品相同)为期3个月的吸入毒性研究,所观察到的效应为糖皮
质激素和2受体激动剂的作用。
大鼠每天经鼻吸入布地奈德和福莫特罗的混合物,剂量分别为51
和2.7g/kg,可以观察到体重增加幅度下降,白细胞嗜酸性粒细胞和淋
注
巴细胞数减少,以及淋巴组织萎缩,上述作用均为糖皮质激素的作用。
在混合药物研究中未见明显的与福莫特罗相关的作用。
犬每天给予布地奈德和福莫特罗混合物,吸入剂量分别为50和
2.7g/kg,观察到糖皮质激素和B2受体激动剂作用;糖皮质激素作用包
括ACTH调节的皮质醇释放抑制以及胸腺萎缩;与福莫特罗治疗相关的
轻到中度窦性心动过速。
布地奈德
遗传毒性:
🎄在6种不同的试验系统,包括Ames沙门氏菌/微粒体平板试验、小鼠微核试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇伴性隐性致死试验和大鼠肝细胞培养的DNA修复分析中,布地奈德无致突变作用。
生殖毒性:
大鼠皮下给予布地奈德80ug/kg(按g/m2算约相当于人每天吸
入最大推荐剂量),布地奈德对大鼠生育力无影响但皮下给予剂量达
20g/kg及以上(按ug/m2计算,低于人每天吸入最大推荐剂量)时,布地
奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力
下降,并伴随母体大鼠体重增长下降。给予剂量为5g/kg(按g/m2计算
低于人每天吸入最大推荐剂量)时,未见上述作用。
致癌性:
在小鼠和大鼠体内进行了经口给药的长期研究,以评价布地奈德
的潜在致癌性。
SD大鼠一项为期2年的研究中经口给予布地奈德剂量为50g/kg
(按μg/m2计算,低于人每天吸入最大推荐剂量)布地奈德可引起雄性
大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高,具有统计学意义雄性大鼠和雌性
大鼠分别给予剂量25和50ug/kg(按g/m2计算低于人每天吸入最大推
荐剂量),未见致瘤性。在应用 Fisher大鼠和D大鼠进行的两项为期为
2年的附加研究中,经口给予布地奈德剂量为0ug/kg(按g/m2计算低
于人每天吸入最大推荐剂量)时未引起神经胶质瘤但对于雄性SD大
鼠,经口给予剂量为50g/kg的布地奈德时,肝细胞肿瘤的发生率显著
上升,具有统计学意义。在上述两项研究中,同时给予的对照皮质激素
(泼尼松龙和曲安奈德)亦表现出相似的结果。
在一项为期91周的小鼠研究中,经口给予剂量达200μg/kg
(按g/m2计算,约相当于人每天吸入最大推荐剂量)未表现出与布地奈
德治疗相关的致癌性。
福莫特罗
遗传毒性:
在Ames沙门氏菌/微粒体平板试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞
染色体畸变试验和大鼠微核试验中,福莫特罗未表现出致突变作用
生殖毒性:
雄性大鼠经口给予福莫特罗15mg/kg(按g/m2计算,约为人每天吸
入最大推荐剂量7000倍),出现生育力和/或繁殖力下降在雄性大鼠经
口给药剂量为15mg/kg的另一项单独研究中,出现睾丸小管萎缩精子
碎片以及附睾精液减少症。大鼠给予剂量为3g/kg(按yg/m2计算,约
为人每天吸入最大推荐剂量1400倍),未见上述作用雌性大鼠给予剂
量达15mg/kg时,未发现对繁殖力有影响。
致癌性:
在小鼠体内进行了经口给药的长期研究,在大鼠体内进行了吸入
给药的长期研究,以评价富马酸福莫特罗的潜在致癌性。
在一项CD-1小鼠为期24个月的致癌性研究中,经口给予福莫特罗
剂量为0.1mg/kg及以上(按μg/m2计算,约为人每天吸入最大推荐剂量
20倍)时,可导致子宫平滑肌瘤发生率呈剂量相关性升高。
🎄在SD大鼠的一项为期24周的致癌性研究
中在吸入剂量为130g/kg(按m2计算,约为人
每天吸入最大推荐剂量60倍)时发现卵巢系膜
平滑肌瘤和子宫平滑肌瘤的发生率升高给予剂
量为22g/kg(按g/m2计算约为人每天吸入最大
推荐剂量10倍)时,未见肿瘤发生
其它激动剂亦表现出可使雌性啮齿类动物
生殖道平滑肌肌瘤的发生率出现相似的升高尚
不清楚上述结果与人体用药的相关性
【药代动力学】
吸收
本品及相应的单剂产品与布地奈德和福莫特
罗分别全身给药是生物等效的。尽管如此,和单药
相比皮质醇抑制在使用本品的患者中有轻微增加。
这种差别被认为对临床安全性没有影响。
没有证据表明布地奈德和福莫特罗有药代动
力学相互作用。
吸入单药成份的布地奈德和福莫特罗与吸入
复方制剂的药代动力学参数具有可比性。对布地奈
德在给予复方制剂时血浆浓度一时间曲线下面积
轻微升高吸收更快血浆峰浓度更高。对福莫特罗
在给予复方制剂时的血浆峰浓度相似。
吏
吸入布地奈德很快被吸收并在30分钟内血浆浓度达峰值。
研究显示,布地奈德通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的
32%~44%全身生物利用度大约为输出剂量的49%同样剂量下,
6-16岁的儿童肺部沉积率的范围和成人一致产生的血浆浓度未确定。
吸入福莫特罗很快被吸收并在10分钟内血浆浓度达峰值。
且研究显示,福莫特罗通过都保吸入后在肺内的沉积均值为输出剂量的
28%~49%全身生物利用度大约为输出剂量的61%
分布和代谢
福莫特罗和布地奈德的血浆蛋白结合率大约分别为50%和90%
分布容积分别为4L/kg和3L/kg福莫特罗通过结合反应失活(可形成活
性氧位去甲基和去甲酰代谢产物但它们主要见于无活性的结合物)布
地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约90%生物转化为低糖皮质激素活
性代谢物。主要代谢产物6β-羟-布地奈德和16a-羟-泼尼松龙的糖皮质
激素活性不到布地奈德的1%在福莫特罗和布地奈德间,没有代谢相
互作用或任何置换反应。
消除
福莫特罗的大部分剂量通过肝代谢转化并通过肾脏消除吸入福
莫特罗后,8%~13%的药物以原形从尿排出。福莫特罗的全身清除率
高(大约1.4L/min),其终末消除半衰期平均为17小时。
布地奈德主要通过CYP3A4酶催化代谢后消除。布地奈德的代谢
产物以游离的或结合的形式经尿排出。在尿液中,检测到的布地奈德原
形几乎可以忽略。布地奈德的全身清除率高(大约12/min)静脉给药
后的血浆消除半衰期约4小时。
儿童的福莫特罗药代动力学资料尚无。在肾功能衰竭患者,布地奈
德或福莫特罗的药代动力学特征尚无资料。肝病患者布地奈德和福
莫特罗的暴露剂量可能会增高。
线性/非线性
布地奈德和福莫特罗的全身暴露量与用药剂量呈线性相关。
🎄【贮藏】
贮藏温度应低于30℃密闭保存。
【包装】
多剂量粉吸入器1支/盒
【有效期】
24个月
【执行标准】
进口药品注册标准JX20190075
【批准文号】
160微克/4.5微克/吸,60吸/支进口药品注册证号H20140458
160微克/4.5微克/吸,120吸支进口药品注册证号H20140457。
【生产企业】
企业名称 AstraZeneca AB
生产地址se5185, Sodertalje,瑞典
附:
都保使用指南:
都保是一种多剂量微量吸入器。当你用都保吸药时药粉就会被带
到肺部,所以重要的是,经吸嘴吸药时一定要用有力且深长的吸气。
在首次使用本品前,需要对都保装置进行初始化。
初始化的操作步骤如下:
1旋松并拔出瓶盖,确保红色旋柄在下方。
2拿直都保握住红色旋柄部分和都保中间部分,向某一方向旋转到
底,再向其反方向旋转到底。在此过程中您会听到一次“咔哒”声。
3重复步骤2一次。
在完成2,3两个步骤后初始化即完成。
盖完成初始化后都保使用方法如下:
1旋松并拔出瓶盖,确保红色旋柄在下旋柄
方。(如图1)
拿直都保握住底部红色部分和都保中间部分,向某一方向旋转到底再向反方向旋转到
底,即完成一次装药。在此过程中,您会听到一
次“咔哒”声。呼气不可对着吸嘴呼气。
如图2
4轻轻地把吸嘴放在上下牙齿之间,双唇完
全包住吸嘴,用力且深长地吸气。(如图3)
5，将吸嘴从嘴部移开,屏气约5秒钟然后呼气。
6，若处方中需要多次吸入,重复步骤2~5
7旋紧盖子。
8吸入药物后,必须用水漱口。
主意事项:
🎄严禁对着吸嘴呼气。
每次用完后应旋紧盖子。
请勿拆装都保装置的任何部分。
·由于药粉剂量很少,每次吸入时您可能感觉不到它,然而,只要您
按照上述步骤操作,那么就能确保已吸入所需剂量。
请定期(每周一次)用干纸巾擦拭吸嘴。严禁用水或液体擦洗吸嘴外部。
剂量指示窗
剂量指示窗告诉你吸入器中剩余多少剂量。
每20吸有一个数字标示。
当红色记号0到达指示窗中部时,吸入器将不再给出正确的药量。该吸入器应被丢弃。你摇动吸
入器所听到的声音不是药物产生的而是干燥剂产
生的。
图4
图示4表明了吸入器应被丢弃的剂量指示窗的显示。
注意事项:
在您每次吸药后,请用清水漱口,以降低出现真菌性口咽炎的可能性。