【骨头用进废退的特性也离不开Piezo通道】

#2021诺贝尔奖# 【骨头用进废退的特性也离不开Piezo通道】认识我的好多同道都知道我在做Piezo1离子通道（肌骨系统的生物力学和力学生物学研究）。
今年诺贝尔医学奖公布之后，微信收到好多条“祝贺”，着实体验了一把“人在家中坐，热点天上来”的感觉。尽管今年被好多人吐槽很冷门（逃。。。

骨科研究为什么在做这些细胞piezo1受体呢？
先比较看看下面图1中，左右两只小老鼠有什么不一样？
左边是正常的新生小鼠，右边是缺少Piezo1离子通道的新生小鼠。可以看到右边的新生小鼠的骨骼发育存在缺陷，头盖骨囟门闭合不全。

正常情况下，骨头都遵循“用进废退”的原则，持续受力，骨密度就会更高，骨头就会变得更硬。
而缺少Piezo1离子通道的小鼠，就缺少这种受力后加强骨骼强度的能力。
和左边正常小鼠相比，先天缺少Piezo1离子通道的小鼠用于承重的股骨（大腿骨）的骨密度也明显弱于正常小鼠。（图2）

反过来的结果也同样成立，那就不受力的状态——
把小鼠悬吊起来，让它们后肢腿部不着地一个月，这就是经典的下肢悬空模型（Hindlimb Suspension）（图3），用于模拟不受力的状态。
研究也同样发现，左边的正常小鼠在不受力一个月之后，骨密度从基础状态较高的水平发生了非常显著的衰减；而先天缺少了Piezo1离子通道的小鼠，骨密度基础状态就不太高，但持续不受力一个月，看起来似乎也没太大影响。（图4）

这个现象不光是动物实验中成立，在临床试验中也有非常强力的佐证。
在对骨质疏松人群和正常人群的血样检测Piezo1离子通道的mRNA表达时，也发现了其中显著的差异。（图5）

这一系列宏观表型的研究结果都证实了一个事情——
Piezo1离子通道是一个对外力敏感的细胞受体，外力激活了它，产生了一系列细胞反馈，最后把钙质放到骨骼表面，使局部骨骼变得更硬，从而起到加固的作用。
以往都说补钙可以促进骨密度，骨质疏松治疗可以抑制破骨过程或者促进成骨过程，这些治疗方法都是作用到骨细胞表面的化学受体，治疗的目标都只是「骨密度」，而真正让这些钙质物尽其用的来到需要加强的局部，增加「骨强度」，就需要骨细胞表面的力学受体了。

我从2015年来到美国之前就开始阅读大量文献准备探索骨细胞的力学受体，最早的时候发现了骨细胞表面有一根天线——初级纤毛。（图6）
运动受力都会让体内骨骼表面形成流体，这些流体对于细胞就是很强的机械信号，细胞会怎样识别这个流动呢？
细胞表面初级纤毛的摆动就是最显而易见的了
随着细胞周围流体的摆动，它的摇曳速度会影响到骨细胞和成骨细胞的成骨效应。
通过染色标记出乙酰化的微管蛋白，它就是从细胞里探出来的初级纤毛“小天线”，用特制的细胞培养箱从一个方向用不同的流速的流体来“吹”它，看这个小细胞的反应。研究发现，随着纤毛的摆动加快，细胞内钙离子浓度也会变得更高。（图7）随着流体的传动，细胞之间的钙流也会像烽火台一样一个个传下去，形成受力网络。既然涉及到钙离子，那就不光是纤毛了，肯定还有其他什么离子通道会参与，于是就进一步研究初级纤毛和Piezo1离子通道了。

于是就有了图8，Piezo1离子通道原来是和初级纤毛形影不离的，随着流体快速摆动的纤毛和更多钙离子从Piezo1离子通道进入息息相关。
Piezo1离子通道的结构本身就非常受外力影响，它就像相机的光圈构造一样，当纤毛快速摆动时，带来的牵拉力就会把它从三个方向扯开，这样就会有更多的钙离子从流体内涌进细胞内，细胞内钙离子达到一定的浓度，就会开始后续的反应，对于骨细胞和成骨细胞而言，那就是成骨效应（把更多钙铺设进周围骨骼中）（图9）
Piezo正如其名，其实它就是细胞表面的“压电装置”，把受到的机械力学信号转变为电信号，从而发挥作用。。

我的一部分研究仅仅是集中于骨和软骨，人体任何对力学敏感的组织都有Piezo1的广泛表达。除了骨骼以外，心脏、脾、肾脏、肠道、肺这些器官不断地扩张收缩，平滑肌上的细胞也有赖于外力引起的钙离子流动来维持功能。

相信在这次诺奖之后，Piezo离子通道力学生物学相关研究会吸引更多的学者参与探索。这个研究能拿到诺奖其实也的确太快了，从电脑里存着的一些研究可以发现，大量顶刊发表了各组织器官中该离子通道的作用，研究发表的日期也就近5年。相比于以往更长时间积累的研究，Piezo离子通道的确是走上了快车道。

虽然碰巧自己的方向和诺奖重合，侥幸提前收获了一些前期基础，也算率先蹭到前沿方向，但真正的科研成果还是要面向人民健康需求，吾辈还需努力！