川大冯小明院士课题组：基于乙烯基叠氮化物和烯基氧化吲哚的共轭加成/Schmidt重排催化构建手性3,2’-吡咯啉氧化吲哚螺环骨架
吡咯吲哚螺环衍生物作为一类重要的氮杂螺环化合物，广泛存在于多种天然产物和药物中，并以其独特的结构特点展现出了良好的生物活性，例如：HIV-1抑制剂、AGEs抑制剂和靶向Brr2的抑制剂（Scheme 1a）。因此，该骨架的不对称构建引起了人们极大的兴趣。在众多方法之中，利用C3位含氮氧化吲哚衍生物参与的不对称[3+2]环加成反应无疑是构建吡咯啉氧化吲哚螺环骨架的最为常用和有效的方法。尽管，氧化吲哚衍生的亚甲胺叶立德和缺电子烯烃之间的不对称1,3-偶极环加成反应（Scheme 1b，path a），以及3-氧化吲哚亚胺作为氮源参与的不对称1,3-偶极环加成反应（Scheme 1b，path b）均在该类骨架的构建中取得了一定程度的进展，但仍有望发展更多的更新的不对称方法来构建吡咯啉氧化吲哚手性螺环骨架。
（图片来源：Chem. Sci.）
乙烯基叠氮化物由于其烯烃和叠氮基共轭的独特结构，常作为合成砌块用于含氮杂环骨架的构建，但其参与的催化不对称反应则研究较少。2017年，Meggers等人报道了一例以手性铑配合物为催化剂，在可见光催化下，乙烯基叠氮化物与α,β-不饱和酰基吡唑的不对称[3+2]环加成反应，以中等到优秀的收率得到了一系列光学纯的1-吡咯啉衍生物（Scheme 2a，Nat. Commun., 2017, 8, 2245）。早在2016年，Chiba课题组利用这一策略实现了外消旋的3,2’-吡咯啉氧化吲哚螺环化合物的合成，虽然在当量的BF3·Et2O存在下，反应可以获得较高的收率和dr值。但当使用10 mol%的TiCl4作为催化剂时，部分底物的扩展性较差（Scheme 2b，left，Chem. Commun., 2016, 52, 2473）。2019年，万伯顺课题组使用乙烯基叠氮化物和重氮氧吲哚作为底物，通过RhII催化的[1+1+3]环化反应构建了类似的外消旋骨架（Chin. J. Catal., 2019, 40, 177），但反应温度较高。
近日，四川大学化学院冯小明院士、曹伟地特聘副研究员课题组从乙烯基叠氮化物与烯基氧化吲哚出发，在手性N,N’-双氧NiII络合物的催化下，通过共轭加成/Schmidt重排串联反应，成功实现了手性吡咯啉氧化吲哚螺环骨架的构建，在温和的反应条件下，以优良的收率（up to 98% yield）和优秀的立体选择性（up to 98% ee, 19:1 dr）得到了一系列吡咯啉氧化吲哚螺环衍生物（Scheme 2b，right）。相关成果以 “Catalytic asymmetric synthesis of 3,2'-pyrrolinyl spirooxindoles via conjugate addition/Schmidt-type rearrangement of vinyl azides and (E)-alkenyloxindoles” 为题发表于Chemical Science上（Chem. Sci., 2020, 11, 11492）。
（图片来源：Chem. Sci.）
基于作者课题组长期以来对于N,N’-双氧配体的研究，他们选取了一系列配体，以(E)-烯基氧化吲哚1a和乙烯基叠氮化物2a作为模型底物，对该形式[3+2]成环反应的条件进行了筛选（Table 1）。研究发现，当把2a加至2当量，使用10 mol%的L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O（1:1）金属络合物作为催化剂，二氯甲烷作溶剂，于30 °C下反应24 h，反应能以95% 的分离收率、>19:1的dr值和92%的ee值得到目标产物3aa，为最优反应条件。
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在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。研究发现，反应对不同取代的烯基氧化吲哚（Table 2）和乙烯基叠氮化物（Table 3）均表现出了良好普适性。
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为进一步扩宽底物的适用范围，作者又将手性金属络合物更换为Mg(NTf2)2/L3-PiMe3，在四氢呋喃中实现了苄叉丙二酸酯与乙烯基叠氮化物2a的共轭加成/Schmidt重排串联成环反应，以同样良好的收率和优秀的对映选择性分离得到目标化合物（Scheme 3）。
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随后的克级反应进一步证明了该方法的实用性，当作者使用3.0 mmol 1a与6.0 mmol 2a反应时，结果仍然能够得到较好的保持（Scheme 4a）。同时，作者还通过脱保护、还原等过程对产物3ai进行了进一步的转化，反应不仅具有较高的转化效率，同时ee值也得到了很好的保持（Scheme 4b）。
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为了深入探索反应的可能机理，作者又进行了一系列的控制实验。考虑到乙烯基叠氮化物2a通过加热生成的苯基-2H-吖丙因8可能作为1,3-偶极前体参与反应，作者在标准条件下测试了该化合物与1a反应，并基于实验结果排除了这一过程（Scheme 5a）。同时，当把(E)-烯基氧化吲哚上的保护基更换为苄基时，反应仅获得19%的收率和27%的ee值（Scheme 5b），这一结果说明，在目前的催化体系中，氮上的保护基可能通过充当配体，进而在反应活性和对映体选择性的提升方面起到了重要的作用。
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基于控制实验结果、产物3ja以及L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O配合物的X-射线单晶衍射结构，作者提出了可能的反应机理（Scheme 6）。首先，(E)-烯基氧化吲哚1j上的羰基通过与L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O配合物的双齿配位被活化。乙烯基叠氮化物从其酰胺β位的Re面进攻1j，随后被进攻得到手性叠氮环丁烷（int-II），并且作者通过高分辨率质谱对该关键中间体进行了监测。在之后的Schmidt重排中，吲哚3位的碳以反式共平面的方式迁移至氮原子上，同时放出氮气形成int-III，在这一过程中其C3的构型保持不变。最后，int-III通过电子共振完成亚胺化，得到了目标产物 (3S,3’R)-3ja。
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总结：在该工作中，冯小明院士课题组通过乙烯基叠氮化物和(E)-烯基氧化吲哚的共轭加成/Schmidt重排，成功地开发了一种Lewis酸催化不对称合成3,2’-吡咯啉氧化吲哚螺环化合物的方法。通过手性L3-PiEt2/Ni(BF4)2·6H2O络合物的催化，该反应得以顺利进行，并以高收率（up to 98% yield）和优秀的立体选择性（up to 98% ee, 19:1 dr）得到了多种手性吡咯啉螺环衍生物，为以乙烯基叠氮化物为氮源合成手性含氮杂环化合物提供了一种新的方法。并基于控制实验及单晶数据，为反应过程和手性诱导的作用原理提出了合理的解释。同时，该课题组对乙烯基叠氮化合物催化不对称合成氮杂螺环化合物的扩展研究仍在进一步进行中。