Science观点 | 分子农场：实现“植物制造”
开心农场
你“偷”过菜吗？笔者说的是十几年前流行的那个“开心农场”。当时“偷菜”的风靡程度与现在你每天一大早睡醒偷朋友蚂蚁森林能量的疯狂不分上下。疫情当前，如果种种菜就能开发出疫苗或者新的疗法，岂不快哉？殊不知，这一想法早在1986年就已经有科学家提了出来，该方法称为分子农场（Molecular farming）。用于治疗的蛋白质比如疫苗、抗体、激素或者是细胞因子，通常都是在细菌或则是真核生物的系统中产生，比如哺乳动物或者昆虫细胞的培养物，根据优化的实验方案能够在短时间内获得较高的产量【1】。
2012年，首个也是唯一一个用于人类疾病治疗的植物来源的蛋白被用于戈谢病（Gaucher disease）的治疗，戈谢病是葡糖脑苷脂病，一种家族性糖脂代谢疾病。2019年，由植物中生产的流产病毒疫苗完成了三期临床实验，取得了令人欢欣鼓舞的结果。最近，关于新型冠状病毒SARS-CoV-2的植物生产佐剂疫苗的三期实验也于2021年的三月开始。这些成功重新激起了人们对于植物生产的药物的兴趣。如果种种菜就能得到药，种出来的药还能直接吃，将为整个药物开发领域的快速推进提供一个新门路。
最初提出分子农场的想法是因为植物生长只需要光、水和土壤或一定的人工支持。温室的采购比细菌、哺乳动物和昆虫细胞培养系统所需的生物反应器组件更加便宜，这使得分子农场对发展中国家特别有吸引力。此外，产量可以根据种植的植物数量来扩大或减少。与传统生产系统不同的是，人畜共患病原体不能感染植物，因此也就不会成为分子农场衍生产品的污染源。
密码子优化、细胞器特异性启动子的加入、聚糖的人源化、瞬时转染系统等技术进步提高了分子农场的性能，产量超过了1 mg/g的新鲜植株重量。瞬时转染系统也提高了生产速度，可能在转染成体植株后几天内收获，而不是寻求稳定表达的几个月。分子农场的生产速度对于该方向的发展非常关键。事实上，植物生产的疫苗可以很容易地针对新的病原体或新出现的菌株生产，第一批候选疫苗通常可以在3周内生产出来。分子农场的这种开发速度特别适合个性化药物，在这种情况下，药物可以达到为个别患者比如罕见病患者达到量身定制的效果。植物的生长相对比较简单，因此成为成本很低。但是后续对于分子农场植物的提取纯化过程则相对昂贵，另外对于实验方法的研究的缺乏以及全球产能有限都抑制了人们对于开发分子农场的热情。
就疫苗而言，植物产生的蛋白质与细菌、哺乳动物或昆虫系统产生的蛋白质相比有几大优势。与细菌不同，植物能够进行翻译后修饰。植物表达不同的聚糖，这使得植物源蛋白比哺乳动物源蛋白更具有免疫原性。在植物制造的疫苗中，产生的病毒样颗粒由目标病原体的蛋白质和颗粒中的植物成分组成。病毒样颗粒的这些植物成分，如凝集素、聚糖、皂苷和热休克蛋白，具有佐剂特性，可进一步增强对植物疫苗的免疫应答，并可能减少疫苗配方中佐剂的需要【2】。
图1 分子农场药物生产的要求
利用转基因植物表达人类聚糖也减少了免疫原性药物，但植物单克隆抗体的另一个障碍是有限的生产能力。与疫苗不同，单克隆抗体方案通常需要较大的剂量，有时需要重复给药。为了实现所需的植物制造抗体的规模，需要大幅扩大目前的生产能力。在给药方式方面，口服给药是比静脉给药更方便使用的方法。此外，口服可减轻静脉给药相关的不良副作用。肠道免疫反应对于食物和自身抗原的耐受性至关重要，在确保免疫系统平衡方面发挥着重要作用。口服植物疗法所需要的加工更少，因此可能跳过生产过程中昂贵和耗时的步骤。口服输送的产品也可以在室温下以冻干脱水的形式保存很长一段时间，因此大大降低了它们的生产和储存成本，同时方便给药。因此可以使用可食用植物，如谷类作物、西红柿、玉米和水稻，用于口服植物制造的治疗蛋白。非肠道给药肿瘤坏死因子TNF拮抗剂用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎。在一项一期临床试验中，口服表达TNF拮抗剂的冻干烟草植物来源细胞是安全的，并增加了志愿者免疫抑制调节性T细胞的数量，证明了这种方法的可行性。
可食用疫苗也在在科学家和医生们的计划之中，该方法的安全性和可行性在概念验证第一阶段临床试验中已经初步得到了证实。植物中产生的重组蛋白的产量大幅增加，这表明新的可食用植物制造的疫苗现在可以产生有意义的免疫反应。然而，在临床接受这些候选疫苗之前还需要进一步的优化。比如首先要确保可食用植物制造的疫苗不会导致对用于生产的植物的过敏是至关重要的，特别是大米、谷物和玉米等广泛食用的植物（图1）。然而，由于治疗药物的剂量远远高于疫苗，必须增加对生产基础设施的投资，并进一步降低生产成本，以实现植物治疗产品的大规模生产。
因此，如何确保分子农场产生的药物的有效性、如何确保扩大生产之后的进一步降低生产成本、如何确保的可食用的药物和疫苗不会造成新的过敏原等问题的解决成为推广分子农场需要解决的重要问题。如果能够解决这些问题，药物的开发和制造领域将会迎来一次新的革命，就像袁隆平爷爷在梦到种的超级水稻能够让更多的人吃饱饭的一样，我们也梦想种菜种出多种多样的药物能让更多的疾病被治愈，像是拥有一个真正的“开心农场”，让疫情的滚滚车轮被停住，让这个世界重新好起来。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/science.abf5375
参考文献
1 Schillberg, S., Raven, N., Spiegel, H., Rasche, S. & Buntru, M. Critical Analysis of the Commercial Potential of Plants for the Production of Recombinant Proteins. Frontiers in plant science 10, 720, doi:10.3389/fpls.2019.00720 (2019).
2 Sander, V. A., Corigliano, M. G. & Clemente, M. Promising Plant-Derived Adjuvants in the Development of Coccidial Vaccines. Frontiers in veterinary science 6, 20, doi:10.3389/fvets.2019.00020 (2019).