深度解析狼疮抗凝物实验室检测16问(下)-临床篇|C·驿站第6期

导读

持续的狼疮抗凝物阳性的患者,被认为有较高的血栓形成和复发的风险,也是不明原因习惯性流产,死胎,易栓性疾病以及某些自身免疫性疾病的危险信号。本期临床篇主要解答关于临床病症、药物干扰、结果沟通等疑问。

问题1:LA主要见于哪些疾病?

LA、抗心磷脂抗体(aCL)、抗β2糖蛋白I抗体(抗β2-GPI抗体)及抗凝血酶原抗体等统称为抗凝脂抗体(APL)。1986年,Hughes等提出与抗磷脂抗体相关的疾病称为抗磷脂抗体综合征(APS)。APS可继发其他系统免疫性疾病,SLE患者中LA阳性率约25%。系统性红斑狼疮患者LA阳性率高达30%~40%。

LA可在1%-5%表观健康人中存在,多表现为弱阳性,与APS临床症状无关。LA阳性率可随着年龄增加而增加。感染,肿瘤和药物治疗均可导致LA一过性存。治疗结束或疾病好转后,LA可恢复阴性。2周以上持续阳性的LA与血栓风险的相关性更高,常见于以下疾病:

1. 系统性红斑狼疮

2.抗磷脂抗体综合征

3.其它自身免疫性疾病(包括类风湿关节炎、干燥综合征、韦格纳肉芽肿病、白塞病、结节病、大动脉炎、反应性关节炎和骨关节炎等)

4.易栓性疾病:脑梗塞、冠心病、高血压

5.不明原因的习惯性流产、死胎、胎儿发育迟滞

6.动静脉栓塞

7.恶性肿瘤(包括消化道恶性肿瘤、白血病、恶性组织细胞病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和子宫内膜癌)

8. 糖尿病

9. 白血病

问题2:哪些情况下应进行LA检测?

LA检测的适应征包括不明原因的凝血筛查试验(APTT等)时间延长,或对发生动静脉血栓或病态妊娠患者进行评估。

问题3:临床报告中的Cut-off值怎么设定?

因仪器类型、试剂种类等均会影响检测结果,各实验室需根据实验室仪器及试剂对每一种LA检测方法建立或验证本实验室生物参考区间或cut-off值,包括比值、ICA、%C等计算值结果。

生物参考区间可按照CLSI C28-A3要求进行建立或验证。BCSH 2012 和CLSI 2014以第97.5百分位数为Cut-off值,ISTH 2009以第99百分位数为Cut-off值。

需注意,此处生物参考区间和Cut-off值是两个概念,对于LA检测方法所提及Cut-off值的概念也不同于根据受试者工作曲线(ROC曲线)所建立的Cut-off值概念。

本实验室按照参考厂家试剂说明书说明以均值+3SD建立Cut-off值(n=120),并与临床沟通后启用。

问题4:干扰LA检测结果的药物/临床病症?

患者处于疾病急性期和妊娠时纤维蛋白原及凝血因子FⅧ水平增高,可导致APTT缩短并掩盖较弱的LA。

抗凝治疗药物影响凝血因子活性,延长凝血时间,可能产生假阳性结果。一部分商业化dRVVT试剂盒中含有肝素中和成分(可中和的肝素浓度为0.8~1.0 IU/ml),能在一定程度上减少样本中肝素的影响。低分子肝素对LA检测的影响则取决于药物FⅩa/FⅡa比值和循环中浓度。ISTH 2009 推荐患者停药后1-2周或INR<1.5时再进行检测,INR在1.5~3.0时则需进行1:1混合试验以消除因子缺乏带来的影响。阿加曲班,比伐卢定,达比加群等直接凝血酶抑制剂(DTI)可影响目前所有LA检测方法,产生假阳性的结果。此时,凝血酶时间(thrombin time, TT)可帮助判断筛选和确证试验时间延长是否由于肝素过量或DTI引起。BCSH 2012和CLSI 2014则认为蛇静脉酶时间(Ecarin time, ET)检测和大班蛇毒试验(Taipan snake venom time, TSVT)可作为备选检测方法。文献报道显示,TSVT和ET配对使用是检测LA的敏感方法,同时不受到FⅩa抑制剂利伐沙班治疗的影响,但上述ET和TSVT标准化的商业试剂盒难以获得。

值得注意的是,因为稀释效应,1:1混合试验阴性不能完全排除LA的存在。

表1  LA常见实验室检测方法和影响因素

问题5:临床沟通与答疑?

报告单可显示筛选,确证试验秒数及标准化比值或仅报告标准化比值等,但三个指南都推荐实验室对检测结果给予解释,明确告知临床LA是否存在。不同的是ISTH 2009不推荐回报结果为灰区(borderline)或可疑(dubious),此时实验室应给出相关备注信息,如1周后重复测定等。而CLSI 2014 认为当检测结果无法明确区分LA是否存在时,实验室可以对临床出具(indeterminate)的检测结果。因感染,肿瘤和药物治疗均可导致LA一过性存在,三个指南均强调在初次检测12周之后,重新进行LA检测。

目前,临床实验室往往难以获得患者的用药情况,调查显示,大约三分之一患者在进行LA检测时已经进行抗凝治疗,实验室应与临床医生进行及时有效的沟通,对患者的检测结果做出正确解释。此外,在特殊情况下,可能出现患者LA等抗磷脂抗体实验室检测结果持续阳性,但此期间并无相应的临床症状,即“analytically true positive, clinically false positive”的现象,在结果解释时更应与全面分析患者临床表现,给出正确的诊疗方案。

在评估患者血栓风险时,需全面考虑LA检测结果和其他抗磷脂抗体的结果。中高滴度的aCL和抗β2-GPI抗体(通常IgG型)和阳性LA检测结果提示患者具有血栓高风险。

临床沟通,临床沟通,临床沟通,重要的事情说三遍!!

附件1  三个指南比较

参考文献:Semin Thromb Hemost 2014; 40: 163-171.

问题6:当LA比值阳性APTT一定会延长吗?如遇不符,如何与临床沟通?

不一定哦。(此为开放问题,欢迎老师们参与竞答,或给出你们的不同答案。)

寿玮龄

北京协和医院检验科

寿玮龄,医学硕士,主管技师。北京协和医院检验科ISO 文件管理组组长,血栓与止血小组技术主管。承担协和医大八年制、协和继教学院出凝血教学及三生带教工作,并发表出凝血相关SCI及核心期刊论著多篇。

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