【文献采撷】cT2N0食管癌的最佳治疗：直接手术真的是正确的吗？
cT2N0食管癌的最佳治疗：
直接手术真的是正确的吗？
【翻译】马泽良
【审校】惠周光
中国医学科学院肿瘤医院
【背景】
对于非颈段T1N0食管癌，内镜下或开放手术切除是国际指南明确的标准治疗；对于局部晚期食管癌，多学科综合治疗已经达成共识。两者之间是cT2N0食管癌，目前没有明确的治疗推荐。根据NCCN指南，具有高危特征（淋巴血管侵犯[LVI]，肿瘤长度≥3 cm，分化差）的食管癌应接受术前放化疗，而没有此类不良特征可以直接手术；根据ESMO指南，所有cT2N0食管癌都推荐直接手术，尽管如果术后病理检查发现淋巴结受累，治疗效果会很差。
临床分期往往不准确，高达55%的cT2N0患者在手术时发现有淋巴结转移。低估分期会使患者没有接受足够强度的治疗；而过度分期会使患者接受无效但有潜在毒性的治疗。
本研究旨在探讨目前临床分期是否可靠，以及新辅助治疗对cT2N0食管癌患者的治疗效果。
【方法】
单中心回顾性研究，比较直接手术组（S组）和新辅助放化疗组（CRT组）的总生存率（OS）和无病生存率（DFS）的差异。进行单因素和多因素分析以确定癌症相关死亡的危险因素。
评估两个治疗组分期的准确性和分期改变。根据病理分为正确分期（cTNM=pTNM）、低估分期（cTNM<pTNM）或过度分期（cTNM>pTNM）。分析S组意外淋巴结受累的相关因素。
【结果】
从1990年到2019年，该中心共有229例cT2N0患者接受了食管癌切除术。组织学类型为ADK（腺癌） 96例（41.9%），SCC（鳞癌） 133例（58.1%）。CRT组38例（16.6%），S组191例（83.4%）。
人口统计学和临床特征
表1总结了患者的人口统计学和临床特征。总的来说，两组之间没有显著差异。
手术结果及并发症
术后结果总结见表2。97.8%的患者实现了根治性手术切除，两组之间无显著差异（p=0.59）。术后并发症有85例（37.1%）。两组并发症的总发生率和类型无差异。术后并发症的严重程度在S组和CRT组之间没有差异（p=0.99）。
生存分析
CRT组和S组的中位生存时间分别为80个月和30个月，而5年OS率分别为55.7%和34.2%；p=0.01；图1a）。新辅助治疗的生存获益显著（HR，1.69；p=0.0088）。CRT组DFS明显高于S组（HR 1.89；p=0.01；图1b）。
SCC的亚组分析（n=133）：CRT组和S组的中位生存时间分别为58个月和28个月。CRT组OS（HR 1.64；p=0.03；图2a）和DFS（HR 1.94；p=0.04；图2b）均显著高于S组。
ADK的亚组分析（n=96）：新辅助治疗和直接手术的5年OS分别为60.6%和33.7%（p=0.03）。CRT组和S组的中位生存时间分别为114个月和32个月（图3a）。然而，整体曲线比较没有显示出显著差异（HR 1.72；p=0.08）。两组间DFS无显著性差异（HR1.78；p=0.25；图3b）。
新辅助治疗和直接手术后的分期改变
表3展示了S组和CRT组最终的病理分期。S组分期较晚患者比例明显高于CRT组（p=0.03）。
S组最常见的临床分期不准确是低估分期（63.4%，121/191）。只有少数患者术前分期正确（21.4%，41/191）或过度分期（15.2%，29/191）。低估分期的S组患者OS显著降低（HR 2.23；p<0.001）。S组191例cN0患者中93例（48.7%）术后发现有淋巴结转移，9例（4.7%）有远处转移。
CRT组新辅助放化疗的使用与肿瘤降期相关，表现为pN 患者显著较少（23.7% vs 48.7%；p=0.005）。CRT组未发现远处转移。
意外淋巴结受累的风险因素
肿瘤长度≥3cm是SCC直接手术后意外淋巴结受累的独立危险因素（OR 2.45；p=0.03），而LVI是ADK意外淋巴结受累的独立危险因素（OR 68.33; p<0.001）（表4）。
癌症相关死亡的危险因素
淋巴结转移（OR 2.44；p=0.03）和直接手术治疗（OR 2.97；p=0.01）是多变量分析中癌症相关死亡的独立危险因素。
【讨论】
此研究代表了cT2N0食管癌最大的单中心回顾性研究。研究结果表明，新辅助治疗可显著延长这部分患者的OS和DFS，而不影响术后病程。
大多数文献未能证明新辅助治疗后的生存益处。然而，这些研究大多是基于多中心数据的回顾性研究，因此在术前分期、诱导治疗方案和手术技术方面缺乏一致性。FFCD-9901是目前唯一一项比较早期食管癌诱导治疗和直接手术的随机对照试验。该研究报告了诱导治疗后术后病程明显恶化，且无生存获益。然而，这一研究包括相当比例的临床I期疾病患者（19%），这可能使两个治疗组的生存结果趋于一致。对于cT2N0食管癌，新辅助治疗的潜在毒性及其对术后并发症和死亡率的负面影响是其主要缺点。FFCD-9901试验表明，CRT组术后死亡率增加了三倍（11.1% vs 3.4%），因此，相对早期疾病患者接受CRT的风险较高，这些患者可能从单独手术中获益。FFCD-9901试验中报告的存活曲线的最初急剧下降可能反映了高短期死亡率，这可能影响CRT后长期存活的最终获益。然而，大多数其他研究没有重复出术后结局的这种差异。
本研究的一个局限性是没有系统应用EUS进行临床分期，因为在研究早期，这项技术并不容易获得，这可能是导致本研究的分期准确性差的原因之一。然而，正如Stiles等人所证实的那样，EUS并不能显著提高淋巴结转移的识别率，尽管80%以上的患者接受了EUS检查，但他们报告了63%的意外淋巴结受累率。同样，EUS与PET联合应用时，意外淋巴结转移的发生率也同样高（69.2%）。类似地，在van Vliet等人的meta分析中，尽管使用了EUS和PET-CT，但报告的分期准确性并不令人满意。
本研究中，一旦发现S组患者的病理分期高于临床分期，辅助治疗无法提供任何生存益处。S组亚组分析显示，无论是否给予辅助治疗，长期生存率没有差异。此外，与接受诱导治疗的患者相比，接受直接手术后辅助治疗的患者的生存率显著较差。一项针对可切除食管癌的网状meta分析也发现了类似的结果：新辅助治疗比单纯手术有生存优势，而辅助治疗没有显示出比单纯手术有生存优势。
【结论】
新辅助治疗对cT2N0食管癌有显著的生存益处。目前cT2N0食管癌分期方法不可靠，致使过半的cT2N0患者没有接受新辅助治疗，导致生存率下降。在缺乏可靠的分期工具的情况下，cT2N0患者的治疗应始终考虑到新辅助治疗。肿瘤长度≥3cm和LVI有助于挑选从新辅助治疗中获益最大的患者。
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