盘点2020上市的抗体新药-（6）Tafasitamab
2020年7月31日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Tafasitamab（商品名MONJUVI®），与来那度胺联合应用，用于治疗成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），包括低度淋巴瘤引起的DLBCL，以及不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的患者。Tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，在2017年，FDA已授予Tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL的突破性药物资格（BTD）。这项批准主要基于来自Tafasitamab联合来那度胺治疗r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析结果以及评估来那度胺单药治疗r/r DLBCL患者疗效结果的回顾性观察性研究Re-MIND中匹配对照队列的结果。
2010年，MorphoSys从Xencor公司授权获得了Tafasitamab在全球范围内独家开发和商业化权利。今年1月，MorphoSys与Incyte签订一项价值20亿美元的全球合作及许可协议，进一步开发和商业化Tafasitamab。
Tafasitamab是一种Fc修饰的单克隆抗体，可与前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表面表达的CD19抗原结合，Tafasitamab与CD19结合后，通过凋亡和免疫效应机制介导B细胞溶解，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。在体外对DLBCL肿瘤细胞进行的研究中，与单独使用他法他单抗或来那度胺相比，Tafasitamab和来那度胺联合使用可增加ADCC活性。
在第1-3周期的第1天、第8天、第15天和第22天以12mg/kg剂量给药Tafasitamab（加上第1个周期第4天的额外剂量）后的平均谷浓度为179（±53）μg/mL，从第4个周期开始的第1天和第15天以12mg/kg的剂量给药Tafasitamab后的平均谷浓度为153（±68）μg/mL。Tafasitamab血清总浓度最高为483（±109）μg/mL。Tafasitamab的总分布容积为9.3L (95% CI: 8.6, 10L)，清除率为0.41L/天 (CV: 32%)，终末半衰期为17天(95% CI: 15, 18天)。
L-MIND：是一项单臂、开放标签II期研究，评估了Tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种疗法（包括一种抗CD20靶向疗法，如利妥昔单抗）、没有资格接受大剂量化疗（HDC）和随后的自体干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。
2019年5月，L-MIND研究达到了主要终点：Tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；缓解具有持久性，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。
Re-MIND：是一项针对现实世界数据的观察性、回顾性研究，旨在分离Tafasitamab在与来那度胺联合用药方案中的贡献，并证明联合治疗的效果。研究比较了r/r DLBCL患者接受来那度胺单药治疗的真实世界应答数据和在L-MIND研究中Tafasitamab与来那度胺联合治疗r/r DLBCL患者疗效结果。该研究收集了美国和欧洲现实世界中接受来那度胺单药治疗的490例不符合移植资格的R/R DLBCL患者数据，其中76例与L-MIND研究中76例患者在重要基线特征方面具有1:1的匹配。分析显示，研究达到了主要终点：与来那度胺单药治疗相比，Tafasitamab+来那度胺组合疗法具有临床优势。具体数据为：与来那度胺单药治疗相比，Tafasitamab+来那度胺组合疗法在主要终点ORR方面具有统计学上的显著优越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要终点方面也观察到一致的优越性，包括：完全缓解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、总生存期（中位OS：未达到 vs 9.3个月，p＜0.0008）。
Tafasitamab的安全性在L-MIND中进行了评估。患者（n=81）静脉注射Tafasitamab 12mg/kg与来那度胺联合用药，最多12个周期，然后单用Tafasitamab治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
接受Tafasitamab治疗的患者中有52%出现严重不良反应。严重不良反应≥6%的患者包括感染（26%）其中肺炎（7%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。5%接受蒙Tafasitamab治疗的患者发生致命不良反应，包括脑血管意外（1.2%）、呼吸衰竭（1.2%）、进行性多灶性白质脑病（1.2%）和猝死（1.2%）。15%的患者因不良反应而永久停药。导致Tafasitamab永久停药的最常见的不良反应是感染（5%）、神经系统疾病（2.5%）以及呼吸、胸部和纵隔疾病（2.5%）。65%的患者因不良反应而中断Tafasitamab，需要中断Tafasitamab的最常见的不良反应是血液和淋巴系统疾病（41%）和感染（27%）。
最常见的不良反应（≥20%）为中性粒细胞减少、疲劳、贫血、腹泻、血小板减少、咳嗽、发热、外周水肿、呼吸道感染和食欲下降。
与所有治疗性蛋白质一样，Tafasitamab具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。总的来说，没有观察到因治疗引起或治疗增强的Tafasitamab抗抗体。在L-MIND试验中有2.5%的（2/81）复发或难治性DLBCL患者中预先检测到抗抗体，但是他们在药物动力学、疗效或安全性方面没有观察到有临床意义的差异。