质子泵抑制剂类药物长期使用的九种不良反应和处理策略！
质子泵抑制剂（PPIs）是临床治疗和预防胃酸酸相关性疾病的首选药物，常用药物有奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。胃酸具有一系列重要的生理功能，长期强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应，近年来PPIs长期应用的安全性备受关注，主要包括以下几方面：
一、维生素B12缺乏
1.发生机制
胃酸是将维生素B12从饮食中的维生素B12-蛋白结合状态释放出来，最终被回肠末端吸收入血的重要条件。PPIs使用时间超过2年的患者、老年人和营养不良的患者出现维生素B12缺乏的风险较高。
2.建议
对于全身营养情况较差及老年患者，建议监测血清维生素B12水平，如缺乏应及时补充。
不推荐对维生素B12进行常规筛查；
二、铁缺乏
1.发生机制
胃酸可以促进铁盐从食物中分离出来，并将三价铁还原为二价铁，从而增加铁的吸收。PPIs抑制胃酸可能影响铁的吸收，但目前还缺少足够的数据证明长期使用PPIs会导致有临床意义的缺铁。
2.建议
建议对使用PPIs超过一年并有疑似贫血症状的患者进行血红蛋白水平的检测，确诊铁缺乏的患者应评估其继续使用PPIs的获益和风险，因为补充铁剂在停用PPIs后才会显效。
不建议常规筛查血红蛋白或血清铁水平等，但对老年患者或者营养不良患者应谨慎开具PPIs的长期处方。
三、低镁血症
1.发生机制
低镁血症是PPIs的一种罕见而严重的不良反应，PPIs导致低镁血症的机制尚无定论，可能因抑酸导致镁转运相关基因和蛋白的表达降低、PPIs改变肠道通透性而影响镁的细胞旁路吸收途径、或者PPIs降低可被机体利用的镁离子量并增加了镁从粪便的排泄。目前没有高质量研究表明低镁血症与PPIs剂量、使用时间之间有明确关联。
2.建议
建议开具PPIs长期处方时应定期监测患者体内的血镁浓度，且不应与其他可能引起低镁血症的药物联用。
对确诊低镁血症的患者可补充镁制剂，必要时停用PPIs。
四、肠道感染
1.发生机制
长期应用PPIs使胃环境碱化、胃酸屏障功能降低，导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，增加艰难梭菌和其他多种病原体引起的肠道感染的风险。
2.建议
对存在免疫功能缺陷或有慢性基础病的老年患者，应权衡长期PPIs治疗的获益和风险，当患者有致命性的肠道感染，而无紧急抑酸治疗的适应证时，应中断PPIs治疗。
五、骨质疏松与骨折
1.发生机制
胃泌素的增加和胃酸的减少是影响骨重塑、矿物质吸收和肌肉强度的两种主要机制。PPIs导致胃环境的碱化可损害钙的吸收和骨密度，此外PPIs还能抑制破骨细胞介导的骨吸收。
2.建议
对于同期使用类固醇药物的患者、老年人及儿童等对钙需求量较多、骨折风险高的人群，建议在使用PPIs时关注血钙、甲状旁腺激素、骨密度等指标并严格控制PPIs的使用疗程。
不建议进行常规药物预防或骨密度筛查。
六、急慢性肾病
1.发生机制
PPIs与慢性肾脏疾病（CKD）和急性肾损伤（AKI）之间的关联机制尚未阐明，可能为亚临床急性间质性肾炎导致的肾损伤。PPIs还能通过引起免疫损伤、肾小管细胞再生减少、氧化应激增加和基因表达改变而导致肾功能障碍。
2.建议
目前对于接受长期PPIs治疗的患者，无论剂量大小，均不建议常规监测肾功能。
七、痴呆
1.发生机制
有研究结果显示，长期应用PPIs可致认知障碍，增加痴呆风险，其机制可能与PPIs引起β淀粉样蛋白异常、维生素B12缺乏等相关。由于受到研究方法和结果不一致的限制，PPIs和痴呆症之间的联系仍未明确。
2.建议
不建议对痴呆进行常规药物预防或筛查。
八、肺炎
1.发生机制
PPIs导致肺部感染与3个因素有关：
1）通过抑酸使胃内pH升高，原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏，细菌在胃内定植和过度繁殖，进而通过反流或误吸导致肺部感染。
2）H+-K+-ATP酶不仅存在于胃壁细胞，也存在于呼吸道的腺体细胞，PPIs通过改变这些腺体所分泌的黏蛋白的pH，有利于呼吸道细菌的定植，增加肺部感染的风险。
3）PPIs降低中性粒细胞及自然杀伤细胞的活性，降低人体免疫功能，增加感染风险。
2.建议
老年人是肺炎、胃食管反流病的高发人群，应尽量避免大剂量、长期应用PPIs，以免影响胃酸对胃内细菌的廓清作用。
如果必须使用PPIs治疗的患者发生了肺炎，没有证据支持应该停用PPIs。
九、胃肠道肿瘤
1.发生机制
PPIs可降低胃酸度，导致血浆中胃泌素水平升高。由于胃泌素是胃内分泌功能的一项重要指标，且PPIs可能会促进H.pylori的胃内定植，因此理论上认为长期使用PPIs可能会增加胃息肉、胃癌、胃类癌、结直肠癌的风险，但尚未在临床试验中得到证实。同时有研究表明即使在根除H.pylori后，长期使用PPIs也可能增加胃癌的风险，特别是非贲门癌，PPI使用时间越长，其风险越大。
2.建议
对于有H.pylori感染史的人群，应谨慎长期使用PPIs。
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