Moderna合作伙伴获美国政府11亿贷款支持，疫情下合成生物学将迎来前所未有的崛起？

2020 年 11 月 25 日，Ginkgo Bioworks 公司宣布，其获得了隶属于美国政府的官方机构 —— 美国国际开发金融公司（DFC）批准的高达 11 亿美元的贷款，这一笔资金的其中一个重要用途在于帮助 Ginkgo 提升新冠疫苗必需原料的生产能力。

这意味着，Ginkgo 成为了继 “相机巨头” 柯达之后，又一家获得美国政府高额资助以抗击新冠疫情的公司。在今年 7 月，柯达也曾获得来自美国政府的 7.65 亿美元贷款用于成立 Kodak Pharmaceuticals 业务部，当时美国有关部门称，柯达药业部门开工后，美国新冠药品所需的 1/4 药物活性成分都能在这里生产出来。消息一出，柯达股价暴涨，但是半个月后这个贷款协议就遭到搁置，原因是美国政府接到 “对不当行为的指控”，引得美国证券交易委员会介入调查。

和 “半路出家” 的柯达不一样，Ginkgo 虽然不是一家制药公司，但在过去的十年中一直在致力于利用合成生物学技术生产各类药物和疫苗中的活性成分。疫情爆发以来，Ginkgo 将主要精力都放在了新冠疫情相关的工作上，它推出了 SARS-CoV-2 试剂盒 “Ginkgo Concentric”，与 Totient 合作进行治疗性抗体发现和优化，并与 Synlogic 合作开发新型疫苗平台。此外，Ginkgo 还和包括 Moderna 在内的数家疫苗开发商合作，优化生产工艺，从而可以在相同资源下生产更多剂量的疫苗。

尤其是在今年 4 月，当 Moderna 得知可能需要数亿剂疫苗时就已经主动找上 Ginkgo 寻求合作，希望利用 Ginkgo 的技术来帮助 Moderna 生产 mRNA 疫苗所需的酶。Ginkgo 首席执行官 Jason Kelly 也曾向媒体表示，mRNA 疫苗研发的瓶颈曾经是监管和安全性，但现在这两大瓶颈已经慢慢消失，新的瓶颈则是在生产环节。因为 mRNA 疫苗的制造工艺非常特殊，且需要高度专业化的供应链，此前的产量从来没有满足疫情的需要。

本次获得的这笔贷款，将 “直接支持疫苗的发现、开发和制造”。Ginkgo 在通稿中表示，公司正在利用自有平台优化生产抗新冠 mRNA 疫苗所需的关键原材料的流程，缩短生产时间并提高疫苗产量。

清华大学合成与系统生物学中心研究员谢震博士认为，原材料 —— 也就是酶 —— 的产量影响到 mRNA 疫苗的产量，而 mRNA 疫苗的产量又和疫情防控息息相关，这可能是 Ginkgo 先后与 Moderna 达成合作、获得美国政府贷款的关窍所在。

神奇的 “全自动造酶工厂“

为什么 Moderna 在意识到需要生产数亿剂 mRNA 疫苗时会主动找上 Ginkgo？这要从 Ginkgo 运用生物合成法和菌株工程平台大量生产酶的技术说起。

mRNA 疫苗的生产通常分为以下几个步骤：pDNA 的制备、体外转录、mRNA 的制备、无菌过滤 / 制剂，尤其是在体外转录环节中需要用到多种酶。

化学合成法是酶的其中一种生产方式，这种方法需要按照酶的化学结构中氨基端或者核苷酸的排列顺序，通过化学反应将一个一个的单体连接起来而获得所需的酶。这种方法就像用人力来拼一张复杂的 “拼图”，所需时间很长，从而也就限制了酶的产量，因此这种方式没有被大规模采用。而且据一位合成生物学领域的业内人士表示，RNA 合成酶目前有很多家供应商，但质量参差不齐，“对最终产品的影响就像 70 分和 100 分的区别”。

用生物合成法来生产酶的过程完全不同于化学合成法。首先，科学家需要找出能够产生相应酶的微生物，在找出能够产酶的微生物之后，科学家会将这种微生物大量复制，这一步就相当于造出了千万个 “全自动造酶工厂”，随后再向这些 “工厂” 提供 “电力”，也就是向微生物们提供特殊的营养物质，比如糖，这样，这些 “工厂” 就会自动制造出我们所需要的特定的酶。在生产过程中，还可以添加特定的诱导物来增加酶的产量。

生物合成法是主流的生产酶的方式，然而在新冠疫苗缺口巨大、全球疫情态势严峻的情况下，需要更快、更大规模的产能，Ginkgo 的 “生命铸造厂” 就派上了用场。

在细胞中使用标准基因产生新行为的想法出现在 2000 年，但这项工作是手工的，几乎没有自动化，最大的障碍就是 DNA 的生产和组装。而 Ginkgo 主要利用合成生物学技术来筛选、进化相应的酶和菌株，拥有广泛的代码库、高度自动化的菌种工程、蛋白质工程和发酵平台，能够高通量生产和评估菌株、为客户定制微生物，它的 “生命铸造厂” 每月可执行多达 15000 项自动化实验室任务，每月可以测试数千种新的生物体设计，而无需执行大部分重复的实验室工作。

事实上，像 Ginkgo 一样利用菌株工程生产酶的公司很多，但 Ginkgo 在这一领域中位居世界领先水平。耗时短、产酶量高，是 Ginkgo 采用的菌株工程的显著优势，Moderna 会找上 Ginkgo 也是理所当然。

合成生物学 “崛起前夜”，理性设计仍需突破 

既然合成生物学能够给酶的生产带来如此大的效率提升，那么它有没有可能成为酶工程中的主流技术？上述行业人士也告诉生辉，他认为合成生物学在酶工程里的应用会是主要发展方向，目前市场份额也在逐步增加，但在从实验室到工业化过程中还有很多问题需要解决。

北京大学教授、中科院院士欧阳颀曾在接受媒体采访时表示，现阶段合成生物学的发展的瓶颈在系统生物学上。“怎样定量预测一个像细胞一样的复杂系统的运动规律，这个我们做不到。这不是合成生物学的任务，是系统生物学的任务。系统生物学主要关注生命体的运动规律是什么；合成生物学的主要任务是我怎样用这些规律来设计一个生命体或者改造一个生命体，来完成我们希望它完成的任务，主要是工程方面的。”

在欧阳颀看来，酶工程只是合成生物学的其中一个运用方向，这种方向以凯斯林（Jay D. Keasling）为代表，对微生物的代谢系统进行改造，让微生物产出原来不能生产的东西。而另一种技术路径是从理性设计的角度出发来重新搭建生物，即用可预测的方法来从下到上地构建一种生物。“虽然现在国内的合成生物学看起来有了很多成果，但很多都只是酶工程、代谢工程、微生物工程方面的工作，也就是凯斯林的路径，但凯斯林也提倡理性设计。所以我认为合成生物学的路在中国从一开始就走偏了，合成生物学基础研究明显不足。”

清华大学合成与系统生物学中心研究员谢震博士也肯定了理性设计的重要性，“合成生物学的理念就是根据已有的生物学知识抽样出来一些工程化的原理，再根据这些工程化原理来设计我们所要希望达到的目标的生命系统。在其中，原理的抽象、以原理为基础的理性设计的体系是非常重要的。”

但他同时指出，生物学本身是非常复杂的，酶工程是国内合成生物学领域研究较多的一个方向，但还是存在不少难点。“比如酶的 3D 结构预测仍是一种挑战，包括如何去设计酶、使它性能优化，甚至有没有可能从头设计一个活性位点、产生新的化学反应，这些也都是很热门的研究方向。”

“传统的合成生物学方法大部分都是依靠筛选，也就是说大规模引入突变，并根据一些突变进行定向进化。对于理性设计，我们想我们作为合成生物学领域的人都想去这样做，但是大家也离不开传统的一些方法。以前业内对定向进化的研究和实践相对多一些，随着研究的越来越深入，理性设计也会慢慢跟上，将来两方面都缺一不可。”

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