昼夜节律背后竟然暗藏杀机！你还敢作死熬夜吗？

今天你还要熬夜吗？

“游戏真的太好玩了…打完这局就睡。”

（打着打着……）

“欸……？不知不觉居然天亮了……该去上班了……”（来自笔者的日常）

抱歉开个玩笑请大家不要当真！

询问过周围的各位胖友，现在对于大部分人来说，凌晨一两点睡已经逐渐成为生活常态。而且不管学没学过医，大部分人对熬夜危害的理解似乎仅停留在爆几颗痘，长黑眼圈，影响第二天工作效率这样不痛不痒的层面。熬夜肥宅是快乐的（比如我），可是却忽略了…在长期这样作死的背后，危险在一点点…一点点…阴悄悄…阴悄悄…靠近…ಠ_ಠ

那么，重点来了！敲！黑！板！拿小本本出来记重点惹！！熬夜不仅会增加心梗、代谢崩溃等风险，更重要的是——

长期熬夜会致癌！长期熬夜会致癌！长期熬夜会致癌！重要的话说三遍！记好啦！（来自笔者——一位肿瘤科医生的呐喊）

不是笔者故意吓唬大家，确实，现在已经有不少国外的研究^[1]表明，长期熬夜真的会致癌。除此之外，大量暴露在人工照明灯下，以及经常在跨越时差的两地来回奔波的人们也是癌症的重要暴露人群。这些致癌机制都和人体的昼夜节律紊乱紧密相关，更准确的说，是和调节昼夜节律的时钟基因有关。

那么，什么是昼夜节律？时钟基因又是如何？请耐心听我慢慢科普~

什么是昼夜节律？

先来谈谈昼夜节律，伴随周而复始的季节变换和昼夜更替，生物行为及生理活动也随之表现出周期性和有序性，比如我们的体温、血压、激素等等都会在24小时内进行着你所察觉不到的…节律性波动，这些统称为昼夜节律。

为什么会产生这样的节律呢？其实，这些节律是由人体组织器官对光线变化的反应形成的，有黑视蛋白表达的视网膜神经节细胞接收光信号，然后通过视网膜下丘脑束(retinohypothalamic tract，RHT)直接传递给视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）。SCN再通过神经元连接以及机体分泌的可扩散分子，向神经内分泌系统(neuroendocrine system，NES)和植物神经系统(autonomic nervous system，ANS)中的其他丘脑中心发出昼夜节律，NES 和ANS调控细胞信号，使得外周组织产生耦合昼夜节律^[1]。一张图帮助大家粗略理解：

图1：光线与昼夜节律形成之间的紧密联系

可爱又迷人的时钟基因PER

再来就到了更微观的时钟基因，目前发现的昼夜节律钟基因有 PER1、PER2、PER3、CLOCK、CRY1、CRY2、Bmal1、 CSNK1E、TIM等^[2,3]。比起像P53、Rb这类教科书般的劳模抑癌基因，它们似乎更像是一个很玄乎又不引人注意的团体。

可正是这组看似卑微（却根本不卑微）的基因，不仅在调节昼夜节律中起着核心作用，在细胞增殖的调节中也起着至关重要的作用。比如，它们可以直接调控细胞周期基因 p21和Wee-1等，其中 Wee-1是昼夜节律钟的一个重要的下游基因，它参与着肿瘤抑制^[4-6]。再放上两张图：

图2、图3：时钟基因和细胞周期运转的关系

笔者现在挑一个时钟基因——PER基因，来稍微细说一下它的抑癌机理。毕竟，如果每个基因都说一遍未免显得太过枯燥乏味惹（其实是我懒）。

目前认为PER基因的肿瘤抑制作用主要是PER1和PER2作用的结果，机理是：当DNA损伤时，PER1基因会唤醒ATM/ATR、CHK1/2这两大修复DNA阵营，继而使教科书般的劳模P53基因激活（这里给P53个爱称：劳模基因），被激活的劳模基因经转录翻译后成为劳模蛋白，从而启动异常细胞的凋亡程序；同样，高表达的PER2也可以促进劳模基因表达，劳模基因的高表达降低了原癌基因c-myc和cyclin B1的表达，从而减缓肿瘤细胞的分裂速度及增加肿瘤细胞凋亡率 ^[7]。

通过上面枯燥无味的科普，现在大家差不多对时钟基因有个大致了解了。现在，请想想看，如果长期熬夜或者进行白天睡觉晚上加班的奇葩作息，这将毫无疑问使人体接受错误的光线信息，进一步扰乱时钟基因的正常工作。而时钟基因工作一旦被扰乱，一系列问题也就会接踵而至。

现在已经有研究表明，PER基因的下调与口腔鳞状细胞癌、肾癌、弥漫大B细胞瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌^[8-12]等发生密切相关。现在，笔者就举三种临床比较常见的肿瘤来说明一下PER和它们之间的关系吧。

PER与口腔鳞状细胞癌

一项研究^[8]对口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者癌组织和癌旁组织中PER1基因的表达进行测定。

免疫组织化学结果显示，在癌旁正常组织中PER1的表达主要在细胞核和细胞质中呈强阳性，而在癌组织中呈低度或中度阳性。实验还发现OSCC的癌组织中 PER1 mRNA 的表达水平明显低于癌旁正常组织。I期和II期OSCC患者的PER1蛋白表达高于III期和IV期患者(P<0.05)，无淋巴结转移的OSCC患者的PER1蛋白表达也高于有淋巴结转移的患者（见表1）。

表1：PER1基因的表达与OSCC患者各种临床病理特征之间的关系

PER与弥漫大B细胞淋巴瘤

有研究^[9]证实转录因子 CCAAT/增强子结合蛋白α(CCAAT/enhancer-binding protein alpha，C/EBPα)调控其下游靶基因PER2的活动是抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)生长的潜在途径。

这项研究分析了 C/EBPα与 PER2 在人类成熟 B 细胞瘤中的表达情况，结果是 DLBCL 中 C/EBPα和PER2 的表达与正常扁桃体组织标本相比明显下调，同时，这两种基因的mRNA和蛋白质的表达在人类 DLBCL 细胞系中也显著减少，如下图所示~

图4：C/EBPα和PER2 在正常扁桃体组织、DLBCL、FL（滤泡型淋巴瘤）、MCL（套细胞淋巴瘤）、BL（Burkitt淋巴瘤）中表达的对比

PER与非小细胞肺癌

与在OSCC那项实验中研究结果意外的类似，PER1、PER2、 PER3 在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）癌组织中的表达低于在癌旁正常肺组织中的表达，研究者发现，PER1、PER2、PER3的低表达可导致肿瘤细胞的低分化、肿瘤的大小变化、p-TNM 分期升高以及淋巴结的转移，然而这些和患者年龄、性别以及疾病的组织学类型无明显相关^[2]。

表2：PER1、PER2、PER3的表达与NSCLC患者各种临床病理特征之间的关系

当然笔者的意思也不是说时钟基因是引起肿瘤发生的唯一或者是最重要的因素，可是有一点不容置疑，它是引起肿瘤的一个独立因素^[1]。不管怎么说，保持一个规律的作息，肯定不会让你离癌症越来越近。所以，上好闹钟，关掉手机和小视频(?)，缩进被窝早点进入甜甜梦乡吧~安排好时间，提高效率，让自己成为一个没有黑眼圈，脸上没有痘的美美的健康又优秀的人吧~！

学医的不熬夜就……（身处“贼船”上的我还是不说话了)

不管怎样，大家都争取不熬夜喔~

来自笔者的不算题外话的题外话

除了以上说的之外，以下内容感兴趣的话读者老爷们可以做做笔记惹！

在临床治疗方面，PER基因也发挥着不可忽视的作用。PER基因的高表达可以增加神经胶质瘤对放射治疗的敏感性。不仅如此，在结直肠癌综合治疗后的患者中，PER2基因的高表达更容易让患者达到病理学完全缓解（pCR）。这么看来，PER基因或许可以为癌症治疗及预后点亮一条新的道路。

可是，任何事物总是有它模糊不清的一面，说到这里，笔者必须点明一个问题，并不是说PER基因高表达就一定是好的，也有证据^[12]表明，在乳腺癌的化疗中，先使PER2沉默再使用阿霉素（Dox）的化疗方式明显比单独用Dox治疗的效果佳。简单来说，就是对比后者，前者癌细胞对化疗药物更加敏感^[10,11]。由此笔者认为，对于有比较严重的剂量限制性不良反应的化疗药(譬如Dox)，PER基因或许可以为减轻Dox对患者的化疗相关毒副反应提供启示。

综上所述，看上去卑微（却根本不卑微）的时钟基因在肿瘤的发生发展上有着不容忽视的作用，期待它有朝一日可以为抗癌事业做出杰出贡献，关于昼夜节律、时钟基因与临床治疗之后的联系及发展，就让我们拭目以待吧。

参考文献

[1] Loning Fu 1,2,3,4 and Nicole M. Kettner 1,2. The Circadian Clock in Cancer Development and Therapy. Prog Mol Biol Transl Sci. 2013 ; 119: 221–282. doi:10.1016/B978-0-12-396971-2.00009-9.

[2] Liu B, Xu K, Jiang Y, et al. Aberrant expression of Per1, Per2 and Per3 and their prognostic relevance in non-small cell lung cancer [J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(11):7863-7871.

[3] Haus EL, Smolensky MH. Shift work and cancer risk: potential mechanistic roles of circadian disruption, light at night, and sleep deprivation[J]. Sleep Med Rev, 2013, 17(4):273-284.

[4] Kelleher FC, Rao A, Maguire A. Circadian molecular clocks and can- cer[J]. Cancer Lett, 2014, 342(1):9-18.

[5] Savvidis C, Koutsilieris M. Circadian rhythm disruption in cancer biology[J]. Mol Med, 2012, 18(9):1249-1260.

[6] Mitchell MI, Engelbrecht AM. Circadian rhythms and breast cancer: the role of per2 in doxorubicin- induced cell death[J]. J Toxicol, 2015,2015(10):1-11.

[7] Gotoh T, Vila-Caballer M, Liu J, et al. Assocition of the circadian fac- tor period2 to p53 influences p53's function in DNA-damage signal- ing[J]. Mol Biol Cell, 2015, 26(2):359-372.

[8] Chen R, Yang K, Zhao NB, et al. Abnormal expression of PER1 circa- dian-clock gene in oral squamous cell carcinoma[J]. Onco Targets Ther, 2012, 5(4):403-407.

[9] Thoennissen NH, Thoennissen GB, Abbassi S, et al. Transcription factor CCAAT/enhancer-binding protein alpha and critical circadian clock downstream target gene PER2 are highly deregulated in diffuse large B-cell lymphoma[J]. Leuk Lymphoma, 2012, 53(8):1577-1585.

[10] Niu Z, Li Y, Fei Z, et al. Circadian genes Per1 and Per2 increase radio- sensitivity of glioma in vivo[J]. Oncotarget, 2015, 6(12):9951-9958.

[11] Lu HJ, Chu QQ, Xie GJ, et al. Circadian gene expression predicts pa- tient response to neoadjuvant chemoradiation therapy for rectal cancer[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(9):10985-10994.

[12] Mitchell MI, Engelbrecht AM. Circadian rhythms and breast cancer: the role of per2 in doxorubicin- induced cell death[J]. J Toxicol, 2015,2015(10):1-11.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：金昊

责任编辑：Sharon

来源|医学界肿瘤频道

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