HDAC抑制剂的机制与临床应用
1.HDAC抑制剂的抗肿瘤机制
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂是基于表观遗传学理论发现的一类新型药物，核小体作为真核生物染色质的基本单位，通过对组蛋白核心的 N 端的乙酰化、甲基化、磷酸化、遍在蛋白化的修饰作用而影响细胞的功能。组蛋白乙酰化酶（Histone acetylase，HAT）及组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDAC）之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。当组蛋白去乙酰化水平增加，乙酰化水平相对降低，即会导致正常的细胞周期与代谢行为的改变而诱发肿瘤及神经退行性变[1]。HDAC抑制剂以HDAC为靶标，通过抑制HDAC活性，调节组蛋白的乙酰化状态，促进抗肿瘤转录因子的转录和表达，调控相关信号通路，发挥抗肿瘤的生物效应。研究显示，HDAC抑制剂能通过促进细胞分化，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，上调肿瘤抑制基因如p21cip/WAF的表达等作用，发挥抗肿瘤效应（详见图1）[2-6]。
2.HDAC抑制剂在艾滋病中的应用
HDAC抑制剂也已成为AIDS治愈的研究热点。抗逆转录病毒治疗（ART）作为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的标准疗法，经其治疗的HIV 患者预期寿命与非感染人群大致相同。然而，这种成功的维持需要终身的药物治疗，ART 方案由多种药物组合而成，针对病毒生命周期的特定阶段，大量并完全地遏制持续的病毒复制，使血浆病毒载量下降并维持至临床检测限以下；一旦停止 ART，病毒水平会在 3～4 周内反弹。终身的药物治疗可带来一系列健康及社会问题，如药物蓄积毒性、耐药性、药物相互作用以及药物等医疗资源持续供给问题[7-9]。HAT 能使病毒长末端重复序列 (LTR) N 端的组蛋白乙酰化，而 HDAC 则使其去乙酰化，通过多种转录调节因子募集 HDAC 至 LTR，是限制 HIV 转录启动的一种表型遗传修饰。HDAC 可使组蛋白的赖氨酸残基去乙酰化，诱发染色质凝聚，使转录启动位点下游的与 HIV 前病毒 DNA 相互作用的核小体 nuc-1 低乙酰化，从而抑制转录；相反，HAT 的募集则可以强化 LTR 的表达。这是形成 HIV 潜伏库的机制之一。据此，HDAC 抑制剂可以激活潜伏库，活化整合有前病毒的静息CD4 T 细胞。因此，HDAC 抑制剂联合ART被认为是目前有望实现 AIDS 治愈的方案之一[10-11]。
3.HDAC抑制剂
HDAC 有 4 种类型，分别为 HDAC Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型[12]。HDAC-Ⅰ是发现的首个哺乳动物的HDAC亚型，以催化亚单位的形式直接参与多种蛋白质复合物的形成和多种生物化学过程。研究发现，在多种肿瘤(如，肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃肠道癌等)中，HDAC-Ⅰ的表达明显偏高，抑制HDAC-Ⅰ表达能直接引起组蛋白H3乙酰化，证实了HDAC-Ⅰ具有特殊的生物学功能和作用，与肿瘤存在密切的关联。目前全球共有5个HDAC抑制剂获批上市（适应症以T细胞淋巴瘤为主），但是研究结果也显示HDAC抑制剂治疗实体肿瘤效果不佳，至今未有合理的用药策略在实体瘤上获批上市。而联合用药则成为了目前HDAC抑制剂在实体瘤等其他适应症拓展上的重要防线，包括与放化疗，蛋白酶，激酶等抑制剂，免疫检查点PD-1/PD-L1、CTLA-4等药物的联用在不同适应症拓展上或许可以起到机制上的互补而取得疗效的突破。
3.1 西达本胺
西达本胺是我国自主研发，也是目前国内唯一已上市的HDAC抑制剂，目前研究已证实其可抑制结肠癌、前列腺癌、淋巴瘤等细胞的增殖。一项评估中国人群中西达本胺治疗复发性外周T细胞淋巴癌的疗效和安全性的临床研究结果显示：西达本胺治疗外周T细胞淋巴癌患者时，整体有效率（ORR）为28%，其中完整的响应/未确认完成响应（CR/CRu）为14%。此外，西达本胺治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者（AITL）的ORR (50%)和CR/CRu比例(40%)均有较高的应答率，证实西达本胺单药治疗外周T细胞淋巴癌疗效良好，且毒性易于管理[13]。
3.2 伏立诺他
研究显示，HIV-1 LTR 主要募集Ⅰ型，而伏立诺他（VOR）是一种选择性Ⅰ型 HDAC 抑制剂，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于复发性和难治性皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗。体外研究表明，伏立诺他（Vorinostat）在纳摩尔级浓度（IC 50<86nmol/L）即可抑制HDAC 1、HDAC 2和HDAC 3（Ⅰ型）以及HDAC 6（Ⅱ型）酶活性。在某些癌细胞内，抑制过量的HDAC酶可激活正常细胞活性的基因。伏立诺他降低HDAC活性有助于减缓或中止癌细胞生长的基因激活。
此外，在病毒潜伏的细胞模型中，VOR 可以诱导 HIV 启动子的活性，并诱导从经过 ART 治疗且病毒得到抑制的患者中获取的静息 CD4 T 细胞产生病毒[14]。目前，VOR 的疗效已在体内研究中得到初步证实，Archin NM 等首次在 AIDS 患者中应用单剂量 VOR 来激活 HIV 潜伏库，研究纳入服用 ART 药物且病毒载量在检测限以下的8 例患者。结果显示，VOR 具有良好的耐受性，能够诱导患者体内的静息 CD4 T 细胞表达 HIV RNA，并使之增加 4.8 倍，提示激活 HIV 潜伏库为治疗目标在患者体内可行性。VOR 不会增强病毒与细胞的融合，但可增加病毒入侵细胞后一系列事件的动力学及效率，包括逆转录、核输入、整合和增加病毒的产生，是当前用于 AIDS 治愈最有研究前景的 HDAC 抑制剂[15]。
3.3 艾贝司他
各国的生物技术公司也正在积极开发新一代的HDAC抑制剂，其中包括拥有更优化抗肿瘤活性和药代性质的开发中抑制剂艾贝司他：一种口服有效的强效泛HDAC抑制剂。目前，艾贝司他在美国、中国、欧洲等地同时开展临床试验，主要适应症包括肾癌、淋巴瘤、肉瘤、血液肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。其中，艾贝司他与培唑帕尼（Pazopanib）联用一线或二线治疗局部晚期或转移性肾细胞癌（RCC）已获FDA的快速审批通道认定，治疗r/r滤泡淋巴瘤的单药疗法也获得FDA加速批准资格。艾贝司他与培唑帕尼（Pazopanib）联用一线或二线治疗局部晚期或RCC全球性、随机对照的潜在关键Ⅲ期临床试验（RENAVIV，NCT03592472）也在进行中。艾贝司他与培唑帕尼联用1b期研究的初步结果显示了可控的毒副作用和令人鼓舞的抗肿瘤活性。
总结
HDAC作为一个成熟的抗癌靶点，虽然目前HDAC抑制剂只能用于有限的血液瘤，但随着西达本胺联合用药治疗乳腺癌的申请上市，预期HDAC抑制剂的适应症将得到拓展。此外，尽管HDAC抑制剂至今，AIDS治愈的成功案例仅1例，其在AIDS治愈中的应用仍有诸多问题需要解决，但却已成为AIDS治愈的研究热点，使实现AIDS治愈成为可能，为根除AIDS开拓了广阔前景。
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