新综述：用CAR-T细胞来修复受损心脏，开启医学新纪元
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
心脏损伤作为一种发病率和死亡率都相当高的疾病，尽管取得了重大进展，但目前没有任何治疗方法可以有效地阻止或逆转大多数患者心力衰竭的进展。免疫系统对正常心脏功能和对损伤的反应有着很重要的作用，这已经成为令人兴奋的研究领域。目前科学家们在尝试利用免疫细胞的力量为心脏病的治疗提供新途径。
近日，发表于《循环研究》的一篇综述系统讲述了心脏损伤后的免疫反应，免疫系统对防止心脏纤维化的贡献，以及CAR-T细胞疗法修复受损心脏的可能性[1]。
这几年，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法可谓火热，在肿瘤治疗领域取得了突破性的进展。研究发现，其对心脏损伤同样也存在潜在治疗效果，靶向激活的成纤维细胞和衰老细胞而设计的CAR- T细胞，为衰竭心脏的心脏修复提供了令人兴奋的方向。
在心脏损伤的情况下，活化的心脏成纤维细胞与静止的、稳态的成纤维细胞有很大的不同，因此它们表达独特的细胞表面标记，因此可以被特异性地作为CAR-T细胞疗法的靶点。
研究发现[2]，在活化的心脏成纤维细胞中成纤维细胞激活蛋白α（FAP）高度上调，可作为设计CAR-T细胞的重要靶点。
对心脏纤维化和心力衰竭小鼠模型的研究发现[2]，靶向该靶点的 CAR- T细胞可有效的恢复心功能以及显著减轻纤维化负担，即使CAR-T细胞是在纤维化已经积累之后才使用的。
图片来自文献[2]
与癌症需要消除某一类癌细胞的方法不同，CAR- T细胞治疗心脏损伤后的纤维化，即使只有一小部分致病的成纤维细胞被破坏，CAR -T治疗纤维化也可能在恢复功能方面有效。因此，剂量可以设定，细胞可以被改造成只有短暂的活性，从而消除潜在的长期毒性。
免疫细胞治疗的应用广阔，开启医学新纪元
最新发表的这篇综述展示了免疫细胞修复心脏的潜力。而近年来，免疫细胞已经在越来越多的疾病领域被应用，并且取得令人振奋的临床效果。
例如，在新冠肺炎疫情期间，国外有研究团队尝试使用免疫细胞来治疗患者。2020年1月，美国Sorrento制药公司与Celularity细胞治疗公司就联合宣布尝试利用胎盘来源的自然杀伤（NK）细胞药物CYNK-001来治疗与预防冠状病毒感染。随后，美国FDA批准了该疗法的新药临床试验申请，用于治疗成年新冠肺炎患者。（新疗法| 通过回输年轻的免疫细胞来治疗新冠肺炎 或7月前临床使用）
再比如，对于糖尿病，免疫细胞或许也能带来新的治疗思路。研究表明，免疫细胞失衡,可通过多种途径引起大血管区域免疫炎症微环境紊乱，扩大免疫炎性反应，引起血管持续损伤, 诱发糖尿病大血管病变。因此，治疗上或可通过调控免疫细胞来调控大血管区域免疫炎症微环境紊乱, 从而防止糖尿病大血管病变[4]。
图片来自文献[5]
在一项试验中，研究人员发现, 通过免疫细胞的干细胞再教育可以帮助糖尿病患者在一年之内保持稳定的血糖水平, 基于这一理论, 研究人员开发了胰岛素副产品C肽蛋白, 在随访的四年之中, 发现1型和2型糖尿病患者都可以保持很好的血糖水平[5]。
小结
免疫细胞与免疫系统作为人体的防御体系之一，除了可保护人体免受各种危害，还在越来越多的疾病治疗中发挥作用。临床研究发现，从NK细胞到CAR-T细胞等，免疫细胞治疗具有十分广阔的前景。今年6月，我国已经批准首个CAR-T细胞疗法上市，相信未来，会有更多的免疫细胞治疗产品上市，让患者受益。
参考文献：
[1] Rurik JG, Aghajanian H, Epstein JA. Immune Cells and Immunotherapy for Cardiac Injury and Repair. Circ Res. 2021 May 28;128(11):1766-1779.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34043424/
[2] Aghajanian H, Kimura T, Rurik JG, Hancock AS, Leibowitz MS, Li L, Scholler J, Monslow J, Lo A, Han W, Wang T, Bedi K, Morley MP, Linares Saldana RA, Bolar NA, McDaid K, Assenmacher CA, Smith CL, Wirth D, June CH, Margulies KB, Jain R, Puré E, Albelda SM, Epstein JA. Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature. 2019 Sep;573(7774):430-433.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31511695/
[3] 王知力,董宝玮.免疫细胞在恶性肿瘤免疫治疗中应用的研究[J].医学综述,2004(12):705-707.
https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index
[4] 杨婵,杨嫱妃,谢子妍,鄢然,蔡雪琴,谢春光.免疫细胞在糖尿病大血管病变中的作用[J].中国比较医学杂志,2019,29(03):98-102.
https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2019&filename=ZGDX201903016&v=l44HLyhBn5Yw%25mmd2B%25mmd2Bn%25mmd2Bdc4A145pUpG0pEbvbmhn3q2hPdtG0uxYtj6luTLTe%25mmd2F2zgvh4
[5] Tejada MA, Montilla-García A, Cronin SJ, Cikes D, Sánchez-Fernández C, González-Cano R, Ruiz-Cantero MC, Penninger JM, Vela JM, Baeyens JM, Cobos EJ. Sigma-1 receptors control immune-driven peripheral opioid analgesia during inflammation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Aug 1;114(31):8396-8401.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28716934/
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