KRAS突变肺癌：靶向联合免疫初步显示有效

根据正在进行的 1/2a 期试验 (NCT04263090) 的更新，由rigosertib联合nivolumab显示出对晚期转移性KRAS突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者具有潜在抗癌活性的初步证据。

Rigosertib 是一种多激酶抑制剂和选择性抗癌剂，非 ATP 竞争性 PLK1 抑制剂，通过抑制 PI3K/Akt 途径诱导细胞凋亡，促进组蛋白 H2AX 的磷酸化并诱导细胞周期中的 G2/M 期停滞。

开放标签 1/2a 期研究招募了 18 岁或以上的患者，这些患者在组织学或细胞学上确诊为 IV 期转移性肺腺癌，并且在使用 PD-1 单药或与铂双药化疗后出现进展。患者还需要根据 RECIST v1.1 标准和研究者评估具有可测量的疾病、至少 3 个月的预期寿命。他们不能接受任何其他研究药物或患有携带EGFR突变或ALK易位的肿瘤。患者也不能有未经治疗的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎。

该试验由 2 个阶段组成：剂量递增阶段 1 部分和剂量扩展阶段 2a 部分。研究参与者在d1-21每天两次口服 rigosertib，并在 28 天治疗周期的d1和的d15以 240 mg的固定剂量静脉注射纳武单抗。Rigosertib 目前正在接受以下 3 个剂量水平的检查：每天两次 280 毫克，早上 560 毫克和晚上 280 毫克，以及每天两次 560 毫克。该试验的主要终点是确定 MTD 和该方案实现的总体反应率。关键的次要终点包括无进展生存期和总生存期。

在试验的剂量递增阶段正在评估的 3 个队列中，尚未达到双药的耐受剂量 (MTD)。值得注意的是，参加该试验的参与者之前曾接受过多种治疗方法，并且在各种免疫检查点抑制剂组合方面出现了进展。

研究人员继续招募患者进入试验的扩展阶段，以检查当前方案中定义的口服 rigosertib更高剂量。根据积极的初步数据，正在准备一项协议修正案，以允许评估增加的 rigosertib 剂量与全剂量纳武单抗的组合。

1/2a 期试验的初步结果非常令人鼓舞，并证明 rigosertib 有潜力通过克服KRAS突变的肺腺癌中的检查点抑制剂耐药性来解决关键的未满足医疗需求。我们对迄今为止从KRAS 突变的非小细胞肺癌试验中看到的安全性和初步疗效信号感到非常满意，考虑到这些患者中的许多以前都失败了多线治疗，包括各种组合的检查点抑制剂。我们支持扩大 rigosertib 剂量递增的计划，以确定该组合的推荐 2 期剂量。

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