2020年8月4日，暨南大学和美国德州大学MD安德森癌症中心的研究团队，在美国癌症学会杂志《Clinical Cancer Research》上发表了全球第一个应用二甲双胍治疗食管鳞癌的临床研究数据。他们发现，二甲双胍使肿瘤微环境向着抗癌的方向变化，肿瘤中杀伤性T细胞的比例增加了！这意味着二甲双胍或许有增强人体自身抗肿瘤能力的作用，如果和PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗药物联用，或许能增强疗效！这并不是二甲双胍第一次被发现具有抗肿瘤作用的研究。2019年3月，《Nature》杂志报道了二甲双胍和血红素联用，可以有效抑制三阴乳腺癌的生长；2019年9月，《JAMA Oncology》杂志上报道了第一项评估二甲双胍与EGFR-TKI联合治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的前瞻性II期试验数据。结果显示，二甲双胍和靶向药联用显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。靶向药联合二甲双胍治疗组的患者，中位无进展生存期为13.1个月，优于对照组的9.9个月；中位总生存期为31.7个月，比对照组的17.5个月长了一年多，死亡相对风险下降了48%！随着对肿瘤认识的不断深入，人们逐渐知道，肿瘤并不是“在身体里以肿块的形式均匀生长”，而是以复杂组织的形式存在。也就是说，肿瘤里并不只是癌细胞，而是各种细胞混在一块，有血管，有细胞外基质，还有树突细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞、T细胞和B细胞等等各种免疫细胞，更类似于一种器官。所有这些因素共同构成了肿瘤细胞所处在的细胞环境，称为“肿瘤微环境”，你也可以理解为肿瘤细胞所躲藏的“碉堡”。肿瘤微环境极大影响了肿瘤的发生、发展、转移、治疗效果。
- 首先，肿瘤微环境为癌细胞提供了“藏身之所”，在这个环境中，人体的免疫功能被极大限制，肿瘤得以“休养生息”，最终发展壮大。
- 其次，肿瘤微环境中的血管宛如癌细胞逃逸转移的“高速公路”，抗血管生成药物正是针对这部分血管而起到抗癌作用。
- 并且，肿瘤微环境的细胞构成还会影响免疫治疗的疗效。EGFR/ALK突变的肺癌患者之所以免疫治疗疗效不好，就是因为他们的肿瘤突变负荷（TMB）低，进一步导致肿瘤微环境中杀伤性T细胞很少。因此即使PD-L1表达高，免疫治疗也无法调动足够的杀伤性T细胞杀伤肿瘤，导致免疫治疗效果差。
肿瘤微环境如此重要，但目前的抗癌治疗却鲜有针对肿瘤微环境的治疗手段，最常见的抗血管生成治疗也仅仅是针对肿瘤微环境中的血管。二甲双胍正好填补了这个空白。近些年来已经有不少基础研究表明，二甲双胍对肿瘤微环境有一定的影响，甚至可以部分激活免疫。本次的研究中，研究人员从汕头大学医学院附属肿瘤医院招募了128位诊断为食管鳞癌的患者，分配到二甲双胍组和安慰剂对照组，两组患者的平均服药时间为10天左右。最终，从肿瘤微环境总体上看，二甲双胍治疗组45%的患者治疗后肿瘤微环境向着抗癌的方向发展，而安慰剂组仅有8%。具体来看，低剂量二甲双胍治疗后，肿瘤中杀伤性T细胞的数量显著增加，肿瘤抑制性巨噬细胞显著增加，而肿瘤促进性巨噬细胞的占比则下降了。基于以上研究成果，研究人员认为，低剂量二甲双胍或许可以激活食管鳞癌的肿瘤微环境，有望用于食管鳞癌的治疗方案中。近年来，二甲双胍不断刷爆朋友圈，目前发现的可能功效包括但不限于：防癌抗癌、延缓衰老、减肥、保护心血管、逆转肺纤维化、减少糖皮质激素不良反应、降低流产早产风险等等。很多人对此将信将疑，“不会是什么药厂的虚假宣传广告吧”?其实，完全没必要担心。这是因为二甲双胍作为一个用了几十年的老药，早已经过了专利保护期，国产二甲双胍的牌子多得数都数不过来。作为一种“一片不到一块钱”的平价药，正是因为“无利可图”，二甲双胍的很多研究才一直停滞不前，毕竟无论是开展研究，还是扩展适应症都是需要钱的。那么，如果二甲双胍真的那么“神”，为什么医生不直接在处方里开这个药呢？原因很简单，医生首先要保证的是“不犯错”而不是“最有希望”，让患者服用二甲双胍目前来说，“可以，但没必要”。事实上，二甲双胍最火的时候，很多医生自己也在吃。没病也能吃？是的，二甲双胍虽然是治疗糖尿病的首选药物，但普通人服用也不会导致低血糖。这是因为其主要机制是抑制非糖物质向葡萄糖转化，同时增加组织对葡萄糖的摄取和利用，改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。减少葡萄糖的来源，增加葡萄糖的消耗途径，最终让原本失衡的糖代谢恢复平衡。但若已经处于平衡状态，则不受影响。现代人由于运动减少，食物摄入大幅增加，普遍存在“能量失衡”的问题。这间接导致了包括高血压、肥胖、癌症在内的许多疾病。“狼吞虎咽”的癌细胞，其能量代谢途径与正常细胞存在很大差异，特别是糖代谢途径。二甲双胍作为为数不多的调节人体能量平衡的药物，能对除糖尿病外，包括肥胖、癌症、衰老、心血管疾病等在内的其它疾病发挥一定作用，也就不足为奇了。可以这么说，很多运动能带来的好处，二甲双胍也可以。因为两者都可对人体的能量平衡进行调节。二甲双胍虽然总体安全性很高，但其潜在不良反应也需要谨慎对待。二甲双胍的胃肠道不良反应非常常见，特别是刚开始服用的一段时间。常常有人这么调侃，“二甲双胍的减肥和改善肠道菌群的效果，我看就是拉肚子拉出来的”。谁知道呢？不久前有研究还表明二甲双胍可以促进葡萄糖经粪便排泄，想想拉出来的都是即将变成脂肪的糖分，是不是就舒服多了？玩笑归玩笑，应对胃肠道不良反应，常用的对策包括：从低剂量开始服用，以及服用缓释制剂。各种“二甲双胍缓释片”可以很大程度上减轻胃肠道不良反应。饭后服用也是一个办法。并且，即使什么都不做，二甲双胍的胃肠道不良反应也会随着服用时间逐渐减轻，最终完全消失。除了常见的胃肠道不良反应，二甲双胍也存在非常罕见但严重的不良反应风险。胍类药物可能导致严重的乳酸酸中毒风险，即使概率很低，也应谨慎检测。肾功能不全者慎用。除了不良反应方面的问题，二甲双胍最大的弊病在于很多发现的功能，都停留在临床前研究或者初期临床阶段，需要进一步研究来实锤。如果经过严格的I~III期临床试验检验，很多功效估计都会被打脸。然而，一方面这些功效需要非常大型的临床研究才能验证，另一方面，二甲双胍太过便宜，开展这些研究很可能让药厂得不偿失。
在刚刚举办的第三批国家药品集中采购竞价中，二甲双胍的价格已经降到了一分半一片。如果患者服药的时候喝了一口瓶装水，那这口水的价格可能比二甲双胍还贵……
就是这样一种“贱”到尘埃里的药物，却带着很多的可能性，特别是为癌症患者带来新的抗癌思路。
老药也能焕发新生机，不要因为价格看轻任何一种药物，说不定就是潜在的“神药”候选！
责任编辑：觅健科普君
